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  • Rural Digital Europe
  • 2013-2022
  • Doctoral thesis
  • German

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    Authors: Wapelhorst, Britta;

    In der vorliegenden Doktorarbeit sollte a) die Expression sowie b) die zelluläre Lokalisation des SLC10A6 (SOAT) im humanen Hoden geklärt werden. Der SOAT zeigt im Vergleich mit weiteren Gewebetypen vergleichsweise hohe Expression im Hoden und weist eine Transportaffinität für sulfatierte Steroide auf. Sulfatierte Steroide können aufgrund ihrer hydrophilen Eigenschaften Zellmembranen nicht durch Diffusion passieren, sondern benötigen einen Transporter. Zudem sind sulfatierte Steroide biologisch nicht aktiv und können erst nach Desulfatierung an ihre entsprechenden Rezeptoren binden und eine biologische Antwort hervorrufen. Aufgrund seiner Eigenschaften ist der SOAT ein potentieller Kandidat für den Transport sulfatierter Steroide im humanen Hoden und somit für die lokale Bereitstellung von Androgenen und Östrogenen. Die Untersuchungen wurden an Hodenbiopsien von Patienten durchgeführt, die eine normale Spermatogenese aufwiesen und Hodenbiopsien von Patienten mit gestörter Spermatogenese, bis hin zu einer völligen Abwesenheit von Keimzellen, dem Sertoli Cell Only Syndrom. Der Nachweis der Expression des SOAT erfolgte mittels TaqMan®-RT-qPCR, RT-PCR nach Laser-assistierter Mikrodissektion und In-situ- Hybridisierung. In den Untersuchungen der vorliegenden Arbeit konnte durch TaqMan®-RT-qPCR und RT-PCR nach Laser-assistierter Mikrodissektion gezeigt werden, dass der SOAT in Hodenbiopsien mit normaler Spermatogenese exprimiert wird. Der zelluläre Nachweis des SOAT erfolgte mittels In-situ-Hybridisierung in Keimzellen, den primären Spermatozyten. Für den Nachweis des SOAT Proteins wurden im Rahmen dieser Dissertation sechzehn Antikörper eingesetzt. Eine spezifische Färbung konnte jedoch bei keinem Antikörper beobachtet werden. Untersuchungen von Fietz et al. (2013) konnten das SOAT-Protein schließlich mittels eines Antikörpers gegen das Soat-Protein der Maus Soat(m329-344) in Spermatozyten und teilweise in Spermatiden nachweisen. Da es sulfatierten Steroiden nicht möglich ist, die Blut-Hoden-Schranke ohne die Hilfe eines Transporters zu überwinden und so die Keimzellen zu erreichen, stellt sich die Frage nach der Funktion des SOAT in den Keimzellen des humanen Hodens. Der Nachweis der Expression des SOAT erfolgte auch in drei Hodenbiopsien mit Spermatogenestörungen, die mit einer Infertilität einhergehen. Aufgrund der signifikant geringeren Expression des SOAT in Hodenbiopsien mit einer Hypospermatogenese kann vermutet werden, dass eine signifikant geringere Expression des SOAT mit einem verringertem Transport von sulfatierten Steroiden und in Folge mit einer reduzierten Bereitstellung von lokal verfügbaren Androgenen und Östrogenen einhergeht (Fietz et al. 2013). Diese Fragestellung könnte durch Untersuchungen der Spermatogenese von Slc10a6-knockout Mäusen weiterführend untersucht werden. It was the aim of this doctoral thesis to elucidate a) the expression and b) the cellular localization of the sodium-dependent organic anion transporter SLC10A6 (SOAT) in human testis. SOAT is predomiantly expressed in human testis and shows specific transport for sulfated steroids. Because of their hydrophilic nature, sulfated steroids are not able to pass cell membranes and therefore need the help of a transporter. Moreover, sulfated steroids are not biologically active, only after desulfatation they can bind to their receptors to induce a biological response. SOAT is a potential candidate not only for transport of sulfated steroids in the human testis, but also for a local supply of androgens and estrogens. The study included testicular biopsis showing normal spermatogenesis and spermatogenic impairment, including Sertoli cell only syndrome. Detection of SOAT mRNA was performed by TaqMan®-RT-qPCR, RT-PCR after laser-assisted microdissection and in situ hybridization. TaqMan®-RT-qPCR and RT-PCR after LAM detected expression of SOAT in testicular biopsies showing normal spermatogenesis. SOAT was localized in germ cells, in primary spermatocytes by in situ hybridization. For verification of SOAT protein distribution 16 antibodies were tested but none could give answer to the question of protein localization. Fietz et al. (2013) employed a new antibody against SOAT protein of mice (Soatm329-433) and detected SOAT in spermatocytes and spermatid of various stages. Due to unabillity for sulfated steroids to pass the blood-testis-barrier, the function of SOAT in spermatocytes is still not known. SOAT could be verified in three testicular biopsies showing impaired spermatogenesis resulting in infertility. Fietz et al. confirmed a significant lower expression of SOAT in testicular biopsies showing hypospermatogenesis. It is suggested that the reduction or lack of SOAT expression might be related to a decreased local supply with androgens and estrogens (Fietz et al. 2013). Further studies with Slc10a6-knockout mice could corroborate this hypothesis.

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    Authors: Meßlinger, Helena Amelie;

    Hintergrund und Fragestellung: Die einzelligen Leishmania-Parasiten, die Erreger der teils tödlich verlaufenden Leishmaniose werden über den Stich von Sandmücken auf viele unter-schiedliche Säugetiere, wie auch den Menschen, übertragen. Durch die fortschreitende Aus-breitung des Vektors und verstärkte Zuwanderung aus Endemiegebieten hat die Leishmaniose auch in Deutschland in den letzten Jahren immer mehr an Bedeutung gewonnen. Leishmanien werden nach der Übertragung passiv über Phagozytose in unterschiedliche Zellen, vor allem Immunzellen, aufgenommen und vermehren sich intrazellulär. Eine effektive Immunantwort gegen Leishmanien ist daher mit der Produktion von leishmanizid wirkenden, reaktiven Sauerstoff- und Stickstoffspezies (z. B. Stickstoffmonoxid [NO]) durch die infizierten Zellen selbst verbunden. Die NO-Produktion wird vor allem durch das Zytokin Interferon (IFN)-gamma induziert, das von T-Lymphozyten und Natürlichen Killer (NK)-Zellen produziert wird. Im Mausmodell der Leishmaniose konnte nachgewiesen werden, dass IFN-gamma von NK-Zellen bei einer Leishmanien-Infektion einen protektiven Effekt hat. Auch beim Menschen gibt es Hinweise darauf, dass NK-Zellen an der Immunabwehr von Leishmanien beteiligt sind. Allerdings sind die zugrundeliegenden Mechanismen der NK-Zell-Aktivierung im menschlichen Körper teils noch unklar und die bisher erzielten Ergebnisse kontrovers. In der vorliegenden Arbeit wurde daher untersucht, ob aus dem Blut isolierte humane NK-Zellen in vitro in einem Zeitraum von 20 h durch Leishmanien aktiviert werden können und welche Faktoren hierfür notwendig sind. Ergebnisse: Die Kokultur von PBMCs mit promastigoten Stadien unterschiedlicher Leishma-nia-Arten führte zu einer gesteigerten Expression des Aktivierungsmarkers CD69 auf NK-Zellen. Die Stärke der Expression war spezies- und dosisabhängig, zeigte jedoch keinen Zusammenhang zum Organtropismus der jeweiligen Parasiten-Stämme. Während T- oder B-Lymphozyten keine Rolle spielten, wurden Leishmania-infizierte Monozyten als Induktoren der NK-Zell-Aktivierung identifiziert. Die Steigerung der CD69-Expression war dabei nicht abhängig von einer bestimmten Monozytensubpopulation. Sie konnte sowohl durch einen löslichen Faktor, der von Leishmania-infizierten Monozyten produziert wurde, als auch durch direkten Kontakt zwischen Monozyten und NK-Zellen ausgelöst werden. Während es in dieser Arbeit nicht möglich war, den löslichen Faktor zu identifizieren, konnte das auf Monozyten präsentierte, membrangebundene IL-18 für die kontaktabhängige Steigerung der CD69-Expression verantwortlich gemacht werden. Es wurden keine Hinweise auf eine direkte Akti-vierung der NK-Zellen durch Leishmanien gefunden. Trotz der CD69-Steigerung auf NK-Zellen wurde weder die Produktion von IFN-gamma noch eine NK-Zell-Zytotoxizität unter den genannten Bedingungen ausgelöst. Unter zusätzlicher Stimulation mit dem Zytokin IL-12 kam es jedoch in IL-18-abhängiger Weise zum Ablauf der genannten Effektormechanismen. Die Anwesenheit von neutrophilen Granulozyten oder unreifen, aus Monozyten generierten dendritischen Zellen (Mo-DCs) in PBMC-Leishmania-Kokulturen hatte allerdings keinen Einfluss auf die Effektorfunktionen der NK-Zellen. Die zelluläre Quelle des für die Aktivierung benötigten IL-12 in einer in vivo-Situation ist daher bisher nicht geklärt. Vielversprechende Kandidaten sind, wie bereits im Mausmodel gezeigt, reife DCs. Neben den indirekten Effekten der Leishmanien auf NK-Zellen konnte auch eine direkte, kon-taktabhängige Interaktion gemessen werden, die zur verminderten Expression des Oberflä-chenmoleküls CD56 auf den NK-Zellen führte. Welche Auswirkungen diese Reaktion auf die allgemeine Funktionalität der NK-Zellen hat, bedarf weiterer Untersuchungen. Schlussfolgerungen: Die vorliegenden Daten zeigen, dass NK-Zellen nicht Leishmania-infizierter Menschen in vitro in sehr kurzer Zeit durch unterschiedliche Leishmania spp. aktiviert werden können und dass hierfür spezifische Signale weiterer Zelltypen, wie z. B. über Monozyten präsentiertes IL-18, notwendig sind. Für die Auslösung NK-Zell-spezifischer Ef-fektorantworten sind jedoch weitere Stimuli wie IL-12 notwendig. Obwohl die Quelle für IL-12 in einer in vivo-Situation noch unklar ist, ist es wahrscheinlich, dass NK-Zellen auch in dieser Situation an der frühen Abwehr einer Leishmania-Infektion beteiligt sind. Background and Hypothesis: Protozoan Leishmania parasites, which are the causative agents of potentially lethal leishmaniasis, are transmitted by the bite of sandflies to a variety of mammals, including humans. Due to progressive spreading of the vector and considerable immigration from endemic countries over the last years, leishmaniasis has also gained en-hanced medical significance in Germany. After transmission, Leishmania parasites are pas-sively taken up via phagocytosis by different cell types, mainly immune cells, and replicate intracellularly. Thus, an effective immune response against Leishmania is associated with the host cell production of leishmanicidal reactive oxygen and nitrogen species (e. g. nitrogen monoxide [NO]). The NO production is mainly induced by the cytokine interferon (IFN)-gamma, which is produced by T-lymphocytes and NK cells. In a murine model of leishmaniasis, it was shown that NK cell-derived IFN-gamma plays a protective role in Leishmania infections. Similarly, in the human system there are some evidences that NK cells contribute to the immune response against Leishmania. However, the underlying mechanisms of NK cell activation in the human context are not entirely known and the data are somewhat controversial, so far. Therefore, this study intended to analyse whether human blood-derived NK cells can be activated by Leishmania in vitro (within a period of 20 hours), and to identify the inducers or stimuli of NK cell activation in this context. Results: The coculture of PBMCs with different Leishmania spp. led to an increased expres-sion of the activation marker CD69 on NK cells. This reaction was species- and dose-dependent but independent of the organotropism of the different parasite strains. Leishmania-infected monocytes were identified as triggers of NK cell activation, whilst neither T- nor B-lymphocytes exhibited any stimulatory effect on NK cells. However, CD69 upregulation revealed as independent on the monocyte subtype. CD69 expression was triggered by both, a soluble factor being produced by Leishmania-infected monocytes, and by direct contact of monocytes and NK cells. In the current study it was not possible to identify the soluble factor but to elucidate monocyte-derived, surface-bound IL-18 as trigger of contact-dependent CD69 induction. Overall, there was no evidence of direct contact-dependent NK cell activation by Leishmania stages themselves or of CD69-induced production of IFN-gamma or NK cell cytotoxicity. For the latter reactions an additional stimulation with the cytokine IL-12 is obviously necessary, which is effective only in the presence of IL-18. However, the addition of neutrophil granulocytes or immature monocyte-derived dendritic cells to PBMC-Leishmania coculture, had no effect on the NK cell effector function. Therefore, the cellular source of the IL-12 needed for activation in an in vivo situation is still unclear. Similar to the mouse model, promising candidates for this function are mature DCs. Besides indirect effects of Leishmania on NK cells, a direct interaction between these cells led to a contact-dependent reduction of surface CD56 expression on NK cells. The consequences of this change on NK cell function will be analysed in future projects. Conclusion: The current study shows that NK cells originating from non-infected humans are activated in vitro by different Leishmania spp. within a very short time span, and that these reactions depend on specific signals of other cell types, such as monocyte-derived surface-expressed IL-18. In addition, to trigger NK cell effector functions, IL-12 is needed as additional stimulus. Although the actual source of IL-12 in an in vivo situation remains unclear, it appears likely that NK cells contribute to the early immune defence in Leishmania-infections.

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    Authors: Kirschner, Stefanie;

    Industrielle Röntgendurchleuchtungsgeräte lassen sich für die Untersuchung verschiedenster Fragestellungen anwenden. Das Spektrum der Anwendbarkeit reicht von der hochauflösenden in vivo-Bildgebung von z. B. Glioblastomen, zerebralen Hirngefäßen, abdominellen und thorakalen Organen in der Maus, bis hin zur hoch-auflösenden Untersuchung von Objekten wie z. B. Stents, Zähnen, Insekten oder auch einzelner Organe ex vivo. Desweitern zeichnet das hier eingesetzte industrielle Röntgengerät die Möglichkeit zur Strahlentherapie von Tieren aus, was mit herkömmlichen speziellen Kleintier-Computertomographen nicht möglich ist. Ziel dieser Dissertation war zum einen die Etablierung eines Glioblastom-Maus-Modells und anschließend die Überprüfung der Anwendbarkeit eines Mikro-CT für die wiederholte bildgebende Darstellung der Hirntumoren vor und nach Strahlentherapie. Darüber hinaus wurde die Mikro-CT für die Evaluierung sowohl der Verschlussrate von Aneurysmen als auch der artefaktfreien Darstellung der verwendeten Materialien im Modellversuch getestet. Wir konnten in beiden von uns durchgeführten Studien die Mikro-CT erfolgreich zur Bildgebung anwenden. Zur Etablierung des Glioblastom-Maus-Modells wurde die gesamte OP-Methode zur Tumorzellimplantation in das Gehirn zunächst an toten Mäusen durchgeführt. Anstatt Zellen wurde eine äquivalente Menge an mit Kontrastmittel vermengter Methylcellulose des später geplanten Injektionsvolumens an Zellen in das Gehirn appliziert. Anschließend wurde zur Erfolgskontrolle eine Röntgenaufnahme im Mikro-CT angefertigt. Anhand der Aufnahmen konnten wir die genaue Lokalisation und Ausdehnung der applizierten Menge beurteilen und unsere OP-Methode gegebenenfalls optimieren. Erst nach verlässlicher Reproduzierbarkeit der OP wurden humane Zellen in vivo in die rechte Hemisphäre von insgesamt 27 NOD/SCID/yc-/- Mäusen injiziert. Zwei Wochen nach Xenotransplantation erfolgte eine erste kontrasmittelgestützte Untersuchung im Mikro-CT zur Tumordetektion. Bei negativem Befund wurde bei den Tieren wöchentlich eine weitere Mikro-CT durchgeführt. Tiere mit positivem Befund wurden je nach geplantem Versuch nicht therapiert (n=21) oder mittels Strahlentherapie (n=6) behandelt. Alle Tiere wurden im weiteren Verlauf wöchentlich bis zum Versuchsende im Mikro-CT untersucht. Insgesamt wurden 103 kontrastmittelgestützte Untersuchungen im Mikro-CT durchgeführt. Der maximale Tumordurchmesser und das maximale Tumorvolumen wurden anhand der einzelnen CT-Datensätze bestimmt. Zusätzlich wurden die Gehirne histologisch aufgearbeitet um das maximale Volumen und den maximalen Durchmesser der Tumore anhand der Histologie zu berechnen. Die histologischen Ergebnisse wurden mit der jeweils letzten Mikro-CT (durchgeführt am Tag des Versuchsendes) verglichen. Die hervorragende Korrelation von maximalem Tumordurchmesser und Tumorvolumen ermittelt in der Mikro-CT mit den Ergebnissen aus der Histologie (Tumordurchmesser: 0,929, p < 0,001; Tumorvolumen: 0969, p < 0,001, n = 17) belegt die hohe Genauigkeit und damit Anwendbarkeit der Mikro-CT für ein Hirntumormodell. Die hohe Sensitivität (0,95) und Spezifität (0,71) belegen zusätzlich die Exaktheit der Mikro-CT zur Erkennung von Gehirntumoren in sehr kleinen Tieren wie Mäusen (PPV=0,91, NPV=0,83). Die zweite im Rahmen dieser kumulativen Dissertation eingereichte Arbeit befasst sich mit der Evaluation einer neuen Methode zur Embolisation von Aneurysmen. Hierzu wurden Aneurysmen mit einem dicht gewobenem Stent (sog. Flow diverter) überdeckt. Über einen zuvor im Aneurysma platzierten Mikrokatheter wurde das Aneurysma mit Mikropartikeln embolisiert, welche größer als die Maschen des flussmodulierenden Stents sind. Die Mikro-CT konnten wir erfolgreich einsetzen, um mit einer hohen Auflösung die 700–900 µm kleinen Partikel im Aneurysma darzustellen und die komplette Ausfüllung des Aneurysmas zu verifizieren. Auch die Maschendichte des Stents im Verhältnis zum Aneurysma konnte mittels Mikro-CT analysiert werden. Die Möglichkeit der wiederholten Darstellbarkeit von Gehirntumoren im zeitlichen Verlauf mittels Mikro-CT bietet eine Grundlage für weitere Versuchsvorhaben, wie z. B. die Visualisierung morphologischer Veränderungen des Tumors unter verschiedenen Therapieansätzen. Die erfolgreiche Evaluation der Verschlussrate von Aneurysmen mittels einer neuen Technik in der Mikro-CT ist ein wesentlicher Schritt, bevor es zu einer ersten Anwendung im lebenden Tier kommt. Beide hier vorgestellten Arbeiten tragen durch den erfolgreichen Einsatz eines bildgebenden Verfahrens erheblich zur langfristigen Senkung der Versuchstierzahlen bei. Zusammenfassend konnten wir durch die erfolgreiche Anwendung der Mikro-CT in den hier vorgestellten Arbeiten das Spektrum der Anwendbarkeit eines industriellen Mikro-CTs in der präklinischen Forschung deutlich erweitern. Micro-CT systems are being used with increasing frequency in preclinical research. The range of examinations includes high-resolution in vivo imaging of glioblastoma, cerebral vessels, abdominal and thoracic organs in mice as well as investigation of other small objects like stents, teeth, insects or single organs ex vivo or in vitro. In addition, micro-CT may be used for radiation therapy of small rodents like mice and rats, as shown in our studies. Aim of this thesis was to establish an orthotopic glioblastoma mouse model and to evaluate the applicability of a micro-CT for repetetive imaging of brain tumors in mice. We furthermore used a micro-CT to evaluate the distribution of microspheres used to treat a silicone aneurysm model. The glioblastoma mouse model was trained in dead mice first. Instead of tumor cells we first injected methylcellulose mixed with contrast agent to train intracerebral injections. The use of contrast agent allowed us to verify our injection technique by subsequent micro-CT. After successfully establishing the technique, human brain tumor cells were in injected into the right hemisphere of n = 27 NOD/SCID/yc-/- mice. Two weeks after xenotransplantation mice underwent first contrast-enhanced micro-CT. Animals with negative results in micro-CT received additional micro-CT scans weekly until brain tumors were detected. Animals were left untreated (control group), or were treated with radiation- or chemotherapy. During treatment all animals received weekly micro-CT scans until animals had to be sacrificed. The maximum diameter and volume of intracerebrally growing xenografts were measured. Brains of sacrificed mice were histologically worked up and maximum tumor diameter and tumor volume were measured again. Results from histology were compared to micro-CT data. The excellent correlation between maximum tumor diameter and tumor volume measured in micro-CT and histology (tumor diameter: 0.929, p < 0.001; tumor volume: 0.969, p < 0.001, n=17). Sensitivity and specificity of micro-CT were 0.95 and 0.71, respectively (PPV=0.91, NPV=0.83). This proved the high accurary of micro-CT for brain tumor detection in animals as small as mice. The second paper referenced to within this doctoral thesis describes the evaluation of the distribution of microspheres within a silicon aneurysm and the degree of aneurysm occlusion. For this purpose a silicon aneurysm was treated with a densely woven stent (a so called flow diverter). Additionally, the aneurysm was embolized with microspheres larger than the pores of the stent via a microcatheter previously placed in the aneurysm. Using our micro-CT we were able to visualize the 700-900 µm small microspheres, which allowed us to verify complete embolization of the aneurysm. Furthermore, the mesh density of the flow diverter in relation to the size of the microspheres was analyzed using the micro-CT. From our findings we conclude, that micro-CT is a versatile tool that may be used for imaging of a vast range of objects and thus propose that micro-CT will be used with increasing frequency in preclinical research.

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    Authors: Lindner, Jonas Philipp;

    Die anaerobe mikrobielle Konversion von Biomasse zu Biogas erfolgt über mehrere Prozessschritte, die aufgrund der beteiligten Mikroorganismen zur primären Gärung, sekundären Gärung und Methanbildung zusammengefasst werden können. Im Gegensatz zu einstufigen Verfahren soll in zweistufigen Biogasprozessen die primäre Gärung und die Methanogenese räumlich getrennt ablaufen, um den unterschiedlichen Milieuanforderungen der beteiligten Mikroorganismen besser entsprechen zu können. Für diese zweistufige Biogasproduktion sind in der Literatur viele verschiedene Kombinationen an Reaktortypen beschrieben. Die hauptsächlich für die Nutzung von nachwachsenden Rohstoffen eingesetzten, diskontinuierlich betriebenen Perkolationsreaktoren haben den Nachteil, dass im Prozessablauf der pH-Wert nicht reguliert werden kann und somit keine konstante Säure- und Gasbildung möglich ist. Daneben werden geregelt wird. Im Rahmen dieser Arbeit wurde an der Landesanstalt für Agrartechnik und Bioenergie ein vollständig automatisiertes, kontinuierliches, zweistufiges Verfahren entwickelt und im Labormaßstab aufgebaut. Bei diesem Verfahren wurde ein Rührkesselreaktor mit integrierter Filtration zur Fest-Flüssigtrennung mit einem Anaerobfilter kombiniert. Der pH-Wert der ersten Prozessstufe konnte über die Rückführung von basischem Effluent aus dem Anaerobfilter reguliert werden. Um diese neu entwickelte Regulierung des pH-Wertes zu überprüfen und zu optimieren, wurde untersucht, (I) welcher Einfluss von den Substrateigenschaften auf den Abbaugrad und den Biogasertrag der zugeführten Biomasse ausgeht, (II) welcher pH-Wert in der ersten Prozessstufe einen optimalen Aufschluss der Biomasse ermöglicht, (III) ob durch eine kombinierte mechanisch/enzymatische Aufbereitung der Gärreste und deren Rückführung in den Prozess eine Steigerung des Gesamtmethanertrages der Biomasse erreicht werden kann. Die durchgeführten Untersuchungen zeigten, dass eine pH-Wert-Regulierung in der primären Gärung mittels einer Rückführung von basischem Effluent aus dem Anaerobfilter ohne Einsatz von Additiven mit einer sehr hohen Präzision möglich ist. Durch diese pH-Wert-Regulierung konnte eine konstante Säure- und Gasbildung erzielt werden. Die Untersuchungen zum Einfluss des pH-Wertes auf den Abbaugrad von lignocellulosehaltigen Substraten zeigten ein Optimum, wie in der Literatur beschrieben, bei pH-Werten zwischen 7 und 8. Bei einem pH-Wert von 5,75 wurde im Vergleich zu den ermittelten Gasertragspotenzialen der Substrate im zweistufigen System eine Methanausbeute erzielt, die bei dem Substrat „Heu/Stroh“ um -70,6 % und bei dem Substrat „Maissilage“ um -31,3 % geringer ist. Im Gegensatz dazu konnte bei zuckerhaltigen Substraten kein Unterschied zwischen dem Batchtest und dem zweistufigen System ermittelt werden. Die Aufbereitung der Gärreste mittels der Kugelmühle zeigte keine Verluste an leicht flüchtigen Substanzen durch eine Erwärmung. Durch die mechanische Aufbereitung konnte eine Steigerung des spezifischen Methanertrages um 9 % bei der Aufbereitung des „Maissilage“ Gärrestes und um 17 % bei der Aufbereitung des „Heu/Stroh“ Gärrestes aus der zweistufigen Anlage erreicht werden. Bei der Aufbereitung des Gärrestes der Praxisanlage konnte eine Verdreifachung des spezifischen Methanertrages auf einem sehr geringen Niveau ermittelt werden. Die kombinierte mechanische/enzymatische Aufbereitung mit dem aeroben Pilz „lentinula edodes“ führt bei dem „Heu/Stroh“ Gärrest zu Verlusten der organischen Trockenmasse zwischen 58,2 % und 86,4 % und bei dem Gärrest der Praxisanlage zwischen 10,8 % und 18,4 %. Außerdem konnte bei dem „Heu/Stroh“ Gärrest ein Anstieg des Ligningehaltes ermittelt werden. Bei den Gärresten der zweistufigen Anlage führte die kombinierte mechanisch/enzymatische Aufbereitung zu einem Verlust der Methanausbeute von bis zu 86,4 %. Im Gegensatz dazu zeigte der Gärrest der Praxisanlage einen Anstieg der Methanbildung um 134,5 %. Die Untersuchungen belegen, dass der Einsatz von zweistufigen Systemen im Sinne der „klassischen“ Biogasproduktion nur für leicht abbaubare Stoffe vorteilhaft ist. Wird auf eine Trennung der Milieubedingungen verzichtet, ist die Reaktorkaskade aus Rührkesselreaktor und Anaerobfilter aufgrund der Flexibilität, Prozessstabilität und hohen Belastbarkeit sehr gut zur Verwertung von Bioabfällen mit wechselnden Zusammensetzungen geeignet. Zudem konnten wesentliche Grundlagen für den Einsatz von innovativen Fermentationsverfahren, wie z.B. der Druckfermentation, gelegt werden. Die kombinierte mechanisch/enzymatische Aufbereitung scheint sowohl für die einstufige als auch für die zweistufige Biogasproduktion eine sinnvolle Alternative zur klassischen Substrataufbereitung zu sein und sollte in weiteren Projekten untersucht werden. The microbial conversion of biomass into biogas generally comprises several steps. These steps, are divided in accordance to the involved microorganisms and are often referred to as primary fermentation, secondary fermentation and methane formation. In contrast to single-stage, two-stage biogas system performs primary fermentation spatially separated from the methanogenesis in order to provide optimal milieu conditions for each group of microorganisms. There are many different reactor settings outlined in scientific literature for two-stage biogas production. For the digestion of energy crops or biowaste, discontinuously charged leach-bed reactors are often combined with anaerobic filters. The main disadvantage of this setup is the impossibility of regulating the pH-value in the first step, thus leading to fluctuating acid and gas production rates. To avoid this, new approaches aim to use continuous flow stirred-tank reactors for the process of primary fermentation, using chemical additives for the pH regulation. In the framework of this research, a process automation for a continuous two-stage system was developed and implemented in two lab scale plants at the State Institute of Agricultural Engineering and Bioenergy. Each laboratory plant comprised of a continuous stirred-tank reactor with an integrated filtration for solid-liquid separation and an anaerobic filter. In the primary fermentation stage, the adjustment of the pH-value was made by an indicatorbased return of alkaline effluent from the anaerobic filter. In order to evaluate and optimize the newly developed and completely automated pH-regulation system, this study investigated the (I) influence of the substrate characteristics on the degree of degradation and the biogas yields, (II) optimal pH-value for biomass degradation in the primary fermentation and (III) the possibility of enhancing methane yields by combined mechanical and enzymatic treatment of digestates with a subsequent refeeding into the process. The results of the investigations clearly showed the suitability of the system for a highprecision pH-regulation in primary fermentation for the tested pH-values 5.5, 6.0, 7.0 and 7.5. This unique technique enabled the continuous formation of organic acids and biogenic gases. Hay/straw, maize silage and sugar beet silage were digested at a pH-value of 5.75 in order to investigate the influence of different substrates on the two-stage system performance. Compared to the determined potential biogas yields, the recorded methane yields were 70.6 % lower for the hay/straw substrate and 31.3 % lower for maize silage in the two-stage system. Contrary to this, for sugar beet silage no difference in the gas yields between the batchtest and the two-stage system could be detected. Further investigations on the influence of pH-value on the degradation rate of lignocellulosic substrates showed an optimum pH between 7 and 8. The mechanical treatment of the digestates with the ball mill exhibited no losses of volatile solids through warming. The application of this procedure enhanced the specific methane yield from 9 to 17 % for maize silage digestate and hay/straw digestate respectively from the described laboratory plant. The treatment of the digestate obtained from a full-scale plant permitted a triplication of the specific methane yield at very low level. The combined mechanical and enzymatic treatment through the aerobic fungi “lentinula edodes” resulted in losses of volatile solids between 58.2 and 86.4 % for the hay/straw digestate and between 10.8 and 18.4 % for the substrate from the full-scale biogas plant depending on the incubation time. Furthermore, the investigations determined an increase in the lignin content of the hay/straw digestate by the combined treatment. Overall, using the digestate of the two-stage system, the mechanical/enzymatic treatment attributed to a methane yield loss by 86.4 %. In contrast, an increase of methane production by 134.5 % was observed with the full-scale digestates. This study has revealed that two-stage biogas systems are favorable only for easily degradable substrates. The phase separation was not beneficial for fiber rich substrates. Based on the results, a reactor cascade consisting of a continuous stirred-tank reactor and an anaerobic filter with similar milieu conditions seems to be well suited for the digestion of organic wastes. Due to the extraordinary high process stability, flexibility and high load capacity this system is very suitable for the treatment of substrates with extremely varying compositions. Moreover, within the study essential basics for the application of innovative fermentation procedures (e.g. pressure fermentation) were investigated. The combined mechanical and enzymatic treatment of digestates seems to be an interesting alternative to the established substrate pretreatment systems and it can be recommended also for single-stage biogas plants.

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  • Authors: Schüler, Fabian;

    Industrial Internet of Things (IIoT) Plattformen sind durch eine komplementäre Wertschöpfungsstruktur geprägt, bei der unterschiedliche Akteure verschiedene Funktionalitäten des Gesamtsystems bereitstellen. Aus diesem Grund müssen IIoT Plattformbetreiber neben der technischen Entwicklung der IIoT Plattform auch das zugehörige Ökosystem der Plattform gestalten. Zentrale Besonderheit ist hierbei, dass die IIoT Plattform als Intermediär das Angebot komplementärer Produkte und Dienstleistungen und die Nachfrage im Ökosystem zusammenführt. Aus der Interdependenz der Akteure entstehen Netzwerkeffekte, die das Wachstum von IIoT Plattformen gravierend beeinflussen können. Daher hängt der Erfolg von IIoT Plattformen in hohem Maße von der langfristigen Entwicklung des Plattformökosystems und den realisierten Netzwerkeffekten ab. Untersucht wird folglich, welche Eigenschaften von IIoT Plattform die langfristige Bindung der Akteure an das Plattformökosystem beeinflussen. Zur Beantwortung dieser Forschungsfrage wird ein theoretisches Untersuchungsmodell auf Basis der Theorie der Netzwerkexternalitäten, der Mensch-Computer-Interaktion und der Prinzipal-Agenten-Theorie aufgestellt. Abhängige Variable des Modells ist die Loyalität der Akteure. Das entwickelte Strukturgleichungsmodell wird im Rahmen einer Primärdatenanalyse mit Daten von Plattformakteuren verschiedener IIoT Plattformen empirisch überprüft. Die Ergebnisse der empirischen Prüfung des Modells belegen den signifikanten Einfluss der Netzwerkeffekte auf die Loyalität der Akteure einer IIoT Plattform. Tiefergehend wird gezeigt, dass die Netzwerkeffekte mit dem Nutzen des Ökosystems, der Komplementarität sowie der Kompatibilität in drei unterschiedliche Dimensionen untergliedert werden können. Anhand des Strukturmodells wird ebenso ein bedeutender Einfluss der Usability auf die Loyalität der Akteure nachgewiesen. Bezogen auf ein mögliches Fehlverhalten der Plattformakteure zeigt sich ein starker negativer Effekt opportunistischen Verhaltens auf die Loyalität. Dieser Effekt beeinflusst die wahrgenommene Sicherheit der IIoT Plattform, welche ebenfalls einen signifikanten Einfluss auf die Loyalität ausübt. Aus den empirischen Ergebnissen der Untersuchung werden Gestaltungsempfehlungen zur Steigerung der Loyalität der Akteure abgeleitet. Durch eine systematische Konzeption des Plattformökosystems und Maßnahmen zur Verbesserung der Komplementarität sowie der Kompatibilität können die Netzwerkeffekte auf der Plattform erhöht werden. Weitere Empfehlungen adressieren die Usability sowie Maßnahmen zur Reduktion des opportunistischen Verhaltens. Nachdem im Rahmen ergänzender Experteninterviews gezeigt wurde, dass in der Praxis bislang kaum Ansätze zur Steuerung der unterschiedlichen Dimensionen der Netzwerkeffekte verbreitet sind, liefern die Operationalisierungen und Wirkbeziehungen des Untersuchungsmodells abschließend eine umfassende Grundlage zur zukünftigen Bewertung und Steuerung der identifizierten Einflussfaktoren der Loyalität der Akteure auf IIoT Plattformen.

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    Authors: Hill, Sebastian;

    Im Rahmen der vorliegenden Dissertation soll geklärt werden, welche Werte in Theorie und Praxis als typisch genossenschaftlich angesehen werden, in wie weit diese in der Praxis Anwendung finden und welche Funktionen und Potenziale sich in ihnen verbergen. Als Einflussfaktoren hierauf wurden die Genossenschaftssparte, die Größe der Genossenschaft, deren Alter und der Status des Befragten definiert. Grundlage hierfür war eine umfassende Analyse der einschlägigen Literatur auf nationaler und internationaler Ebene zur Identifikation der in der Theorie als genossenschaftsspezifische angesehenen Werte. Aufbauend auf diesen Ergebnissen wurde ein Fragebogen entwickelt, welcher im Rahmen einer quantitativen, digitalen Befragung an jeweils eine Führungskraft der 844 zum Erhebungszeitpunkt in der Untersuchungsregion Baden-Württemberg existierenden Genossenschaften versandt wurde. Als zweiter Schritt wurde eine postalische Befragung von insgesamt 3.552 Mitgliedern und 707 Mitarbeitern, unterteilt in jeweils zwei Kredit- und Raiffeisengenossenschaften und drei Gewerblichen Genossenschaften, durchgeführt. Die Auswertungsergebnisse der Datengrundlage (primär und sekundär) zeigen, dass in der wissenschaftlichen Literatur ein genossenschaftlicher Wertekern beschrieben wird, welcher die Werte Demokratie, Selbsthilfe, Solidarität, Selbstverantwortung, Freiwilligkeit, Gleichheit und Gerechtigkeit umfasst. Teile dieser Werte finden sich auch in den aus der genossenschaftlichen Praxis gewonnenen empirischen Ergebnissen wieder, wobei diese allgemein eher Werte wie zum Beispiel Verlässlichkeit, Nachhaltigkeit oder Fairness als typisch genossenschaftlich ansehen. Dennoch konnte festgestellt werden, dass die traditionellen Werte immer noch wesentlichen impliziten Einfluss auf die Rechtsform der eingetragenen Genossenschaften haben, und dass die zuvor definierten Einflussfaktoren die als zentral erachteten Werte beeinflussen. Auch hinsichtlich der Wahrnehmung und der Umsetzung der genossenschaftlichen Werte konnten Differenzen offengelegt werden. Entscheidenden Einfluss kann hier eine bewusste und zielgerichtete Kommunikationsstrategie haben. Die Funktionen und Potenziale, welche die genossenschaftlichen Werte in sich vereinen, sind in der Praxis unbestritten. Hierzu gehören die Funktionen der Identitäts- und Vertrauensstiftung oder der Unterscheidung gegenüber anderen Rechtsformen. Darüber hinaus werden den genossenschaftlichen Werten sowohl ökonomische, als auch soziale Potenziale und Potenziale für das Marketing der Genossenschaft zugesprochen. Zusammenfassend kann festgehalten werden, dass die Genossenschaften mit ihren Werten über ein ihrer Rechtsform einzigartiges Instrument zur Förderung dieser Unternehmensform verfügen. Hier gilt es, diese Potenziale zu erkennen und zu nutzen, um zu einem nachhaltig erfolgreichen Bestehen des genossenschaftlichen Sektors, aber auch der gesamten deutschen Gesellschaft beitragen zu können. In this dissertation, we aimed to clarify what values are considered as typical for cooperatives in theory and practice, how the values are applied and realized in practice, and what are their functions and potentials. In the first step, a comprehensive analysis of relevant literature on a national and international level was used to identify which values are seen, in theory, as cooperative-specific values. Based on the results of the literature analysis, a questionnaire was developed and the branch, the size and age of the cooperative as well as the status of the respondents were defined as influencing factors. The questionnaire was sent as a digital quantitative survey to one manager in each of the 844 existing cooperatives in the Baden-Württemberg study region. As a second step, a written (postal) survey was conducted, involving a total of 3,552 members and 707 employees from two Cooperative Banks and Raiffeisen Cooperatives and three Commercial Cooperatives. The evaluation results of the database (from primary and secondary data) show that in scientific literature, cooperative values’ core is described as one that includes the values of democracy, self-help, solidarity, self-responsibility, voluntariness, equality and justice. Some of these values were also mentioned in the results of the empirical survey, whereas the cooperative managers tended to list general values such as reliability, sustainability and fairness, as typical for cooperatives. However, it can be shown that the traditional values still have significant and implicit influence on the legal form of registered cooperatives, and that the previously defined influencing factors have a strong effect on the relevant central values. Although differences could be found between the perception and implementation of cooperative values, a conscious and purposeful communication strategy can have a decisive influence here. The hidden functions and potentials of cooperative values are undisputed in practice, such as the functions of identity and foundation of trust, or discrimination against other types. In addition, the survey shows that in the minds of the managers, members and workers, the cooperative values have social and economic potentials as well as potentials for the marketing of the cooperatives. In summary, it can be said, that the cooperative values are a unique instrument for the cooperatives to promote the legal from of registered cooperatives. It is therefore important to recognize and exploit these potentials to gain a sustainable and successful future not just for the cooperative sector, but also for the whole German society.

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    Authors: Grosser, Gary;

    Die physiologische Rolle des humanen SOAT (SLC10A6), welcher sulfatierte Steroidhormone wie DHEAS, E1S und PREGS transportiert und im Hoden stark exprimiert wird, ist derzeit noch unklar. Zur Aufklärung ist daher die Generierung einer Knockout-Maus angedacht, weshalb der Soat der Maus (mSoat) kloniert und funktionell charakterisiert wurde, um eine Übertragbarkeit der erhaltenen Ergebnisse auf den Mensch zu gewährleisten. Die Resultate der quantitativen RT-PCR zeigten eine sehr hohe mSoat-Expression in der Lunge und eine hohe Expression in Hoden und Haut. Immunhistochemische Untersuchungen führten zu einer spezifischen Anfärbung der Bronchialepithelzellen in der Lunge, der pachytänen primären Spermatozyten im Hoden, der Epidermis der Haut und dem Urothel der Blase. Aufnahmeversuche an stabil transfizierten mSoat-HEK293-Zellen zeigten dasselbe Substratspekt-rum des humanen SOAT; die Bestimmung der Michaelis-Menten Kinetiken ließ jedoch eine deutliche Präferenz des mSoat zum PREGS als Substrat erkennen. Zusammengefasst kann der Soat der Maus, trotz Unterschieden in der Genexpression und den Transportaffinitäten, als homologer Transporter des humanen SOAT angesehen werden. Durch eine RACE-PCR wurde die Soat-Sequenz vom Schwein bestimmt (susSoat). Ein Aminosäurevergleich weist eine höhere Sequenzidentität des humanen SOAT zum susSoat (82,2 %) als zum mSoat (71 %) auf. Durch quantitative RT-PCR konnte eine 465-fache Erhöhung der susSoat-Expression im Hoden eines 250 Tage alten geschlechtsreifen Schweins gegenüber dem Hoden eines präpubertären 50 Tage alten Schweins festgestellt werden. In Verbindung mit der dargestellten Proteinexpression in pachytänen primären Spermatozyten bei der Maus spricht dies für eine Rolle von SOAT im Hoden ab der Pubertät. Zwei weitere wichtige Mitglieder der SLC10-Famile, zu der auch SOAT zählt, weisen eine wichtige Rolle in der Aufrechterhaltung des enterohepatischen Kreislauf der Gallensäuren zwischen Leber und Dünndarm auf, der ASBT und der NTCP. Trotz der hohen phylogenetischen Verwandtschaft zum SOAT zeigen sich deutliche Unterschiede in der Substratspezifität. Während NTCP sowohl sulfatierte Steroidhormone als auch Gallensäuren und glukuronidiertes Estron transportiert, erkennt ASBT nur Gallensäuren als Substrat, SOAT dagegen nur sulfatierte Steroidhormone. Erstmals konnte jedoch ein Substrat für alle drei Transporter entdeckt werden, das Taurolithocholat (TLC); demnach müssen bei der Substraterkennung die Bindungsstellen Gemeinsamkeiten aufweisen. Sowohl DHEAS als auch TLC wurden vom SOAT als Substrat erkannt; eine Erklärung hierfür wäre, dass bei einer Überlagerung der beiden Substrate die räumlichen Strukturen der Sulfat- bzw. Sulfongruppe annähernd passend übereinander gelegt werden können. Lithocholat, unkonjugierte Steroide und glukuronidiertes Estradiol wurden von keinem der drei Transporter aufgenommen. Zur Generierung eines SOAT-Pharmakophormodells wurden mehr als 100 Substanzen auf ihre Inhibition der DHEAS-Aufnahme in SOAT-HEK293-Zellen überprüft. Die 3D-QSAR SO-AT-Pharmakophore, berechnet durch den Catalyst Algorithmus, besteht aus fünf charakteristischen Bereichen. Taurolithocholat-3-sulfat, ein potenter Inhibitor des SOAT-Transports, erfüllt alle fünf dieser Kriterien: a) drei hydrophobe Bereiche, eine am A-Ring und zwei an den Methylgruppen an Position 18 und 21 des Gallensäuregerüsts; b) die Sulfatgruppe an Position 3 und die Sulfongruppe des Taurins fungieren als Wasserstoffbrückenakzeptoren. Zu den bereits existierenden Pharmakophormodellen des ASBT und NTCP konnten so Gemeinsamkeiten, aber auch spezifische Unterschiede festgestellt werden. Ingesamt achtzehn Substanzen, darunter Testosteron und Progesteron, führten zu einer konzentrationsabhängigen Stimulierung des SOAT-Transports von DHEAS. Eine physiologische Rolle der Stimulation ist möglich, da z.B. reichlich Testosteron im Hoden produziert wird und eine hohe Expression von SOAT im Hoden demonstriert wurde. So könnte mit Beginn der Pubertät eine Stimulation der DHEAS-Aufnahme durch Testosteron zu einer erhöhten Bereitstellung von DHEAS in der Zelle führen. Durch eine erhöhte Synthese von Testosteron aus DHEAS könnte auf diese Weise ein stimulierender Kreislauf entstehen. The physiological role of the human SOAT (SLC10A6), which is highly expressed in testis and transports sulfoconjugated steroid hormones is not well understood yet. Therefore, a knockout mouse model was considered that may elucidate the biological significance of this process for reproduction and other hormone dependent processes. However, a prerequisite for this purpose is the cloning of Soat from the mouse (mSoat) and its thorough expression analysis and functional characterization in order to assess the transferability of the results to the situation in humans. Quantitative mRNA expression analysis for mSoat revealed very high expression in lung and further high expression in testis and skin. Immunohistochemical studies showed expression of the mSoat protein in bronchial epithelial cells of the lung, in pachytene primary spermatocytes within the seminiferous tubules of the testis, in the epi-dermis of the skin as well as in the urinary epithelium of the bladder. Stably transfected mSoat-HEK293 cells revealed sodium-dependent transport for the same substrates as the human SOAT, but determination of Michaelis-Menten kinetics demonstrated a preference to PREGS as substrate for mSoat. In conclusion, some differences between SOAT and mSoat exist in the quantitative gene expression in endocrine and non-endocrine tissues as well as in the transport kinetics for steroid sulfates, but in general mSoat can be regarded as homo-logous carrier for SOAT. Additionally, the Soat mRNA sequence of the pig (susSoat) was determined via RACE-PCR. A comparison of the amino acid sequences showed a higher identity of human SOAT to susSoat (82.2%) than to mSoat (71%). Quantitative mRNA expression analysis revealed a 465-fold increase of susSoat in the testis of a 250 days old sexually mature boar compared to a 50 days old preadolescent male pig. Associated with the demonstrated mSoat protein expression in pachytene primary spermatocytes a physiological role after puberty can be assumed. Two further members of the SLC10 family, the NTCP and the ASBT, are important factors for the maintenance of the enterohepatic circulation between the liver and the gut. In spite of a high phylogenetic relationship to SOAT, distinct differences exist in the substrate specifity. While NTCP transports sulfoconjugated steroid hormones, bile acids and Estron-3beta-D-glucuronide, ASBT shows uptake only for bile acids, and SOAT only for sulfated steroids. For the first time, a substrate was discovered for all three transporters: the Taurolithocholic acid (TLC). Therefore, similarities in the substrate recognition of the binding sites between all three transporters have to exist. For SOAT, a nearly identical steric overlay of the sulfate group of DHEAS and the sulfone group of TLC could explain the substrate recognition of both. Lithocholic acid, unconjugated steroids and Estradiol-17betaD-glucuronide were not trans-ported by any of these three carriers. For the generation of a pharmacophore model more than 100 compounds were screened for inhibition of DHEAS transport by SOAT-HEK293 cells. The 3D-QSAR SOAT pharmacophore calculated by the CATALYST algorithm consists of five characteristic features. The potent SOAT inhibitor taurolithocholic acid 3-sulfate (TLCS) mapped all of them: a) three hydropho-bic sites, one matches the A-Ring and two the methyl groups at positions 18 and 21 of TLCS; b) the sulfate group at position 3 and the sulfonyl group of the taurine residue act as hydro-gen bond acceptors. Comparison with the hitherto existing human ASBT, rabbit Asbt (cAsbt), and NTCP pharmacophore models revealed similarities, but also specific differences. Alltogether 18 compounds, including testosterone and progesterone, caused a concentration dependent stimulation of DHEAS uptake. A physiological role of an enhanced uptake may be possible. For example, production of testosterone is abundant in testis, where SOAT is highly expressed. So at the beginning of the puberty a stimulation of the DHEAS uptake by testos-terone could lead to an elevated supply of DHEAS into the cells. The resulting increase of testosterone synthesis out of DHEAS may lead to a stimulating loop.

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    Authors: Gindele, Nicola;

    Der kontinuierlich voranschreitende Strukturwandel in der Landwirtschaft und deren vor- und nachgelagerten Bereichen ist Ausgangspunkt der vorliegenden kumulativen Dissertation. Im ersten Teil der Dissertation werden die Herausforderungen, mit denen sich die Landwirtschaft aufgrund des strukturellen als auch des demografischen Wandels auseinandersetzen muss, thematisiert. Hierbei steht der Wandel des Unternehmertums in der Landwirtschaft im Zentrum. Es wird analysiert, inwiefern ein Wandel vorliegt und welche Konsequenzen sich hieraus für Leiter landwirtschaftlicher Betriebe ergeben. In Bezug auf den demografischen Wandel der Bevölkerung werden die Auswirkungen auf die Verfügbarkeit von qualifizierten landwirtschaftlichen Arbeitskräften beurteilt. Im Rahmen der Untersuchungen zeigt sich aufgrund der veränderten Rahmenbedingungen, unter anderem bedingt durch den fortschreitenden Strukturwandel sowie der zunehmend liberalisierten Agrarmärkte, eine starke Abhängigkeit zwischen dem betrieblichen Erfolg und den Fähigkeiten eines Landwirtes, unternehmerisch zu handeln. Parallel verändert sich im Zuge des betrieblichen Wachstums und des technischen Fortschritts das Aufgabengebiet der Betriebsleiter. Organisatorische sowie leitende Aufgaben gewinnen an Bedeutung, während praktische, ausführende Aufgaben in relativem Umfang abnehmen. Im Zuge des betrieblichen Wachstums erhöhen sich nicht nur die Anforderungen an die Betriebsleiter, sondern es steigen durch die zunehmende Technisierung und Spezialisierung der Betriebe auch die Anforderungen an die Qualifikation der Fremdarbeitskräfte. Es zeigt sich, dass besonders in Bezug auf die fachlichen Qualifikationen von Fremdarbeitskräften betriebsindividuelle und regional typische Unterschiede bestehen. Bei der Suche nach Fremdarbeitskräften kommt es insbesondere bei der Rekrutierung von Fachkräften schon heute zu Problemen, während Arbeitskräfte für einfache Hilfstätigkeiten leichter zu finden sind. Vor dem Hintergrund eines sich abzeichnenden Fachkräftemangels müssen sich die Betriebsleiter intensiver mit ihrem eigenen Führungsstil und Instrumenten des Personalmanagements, wie beispielsweise immateriellen Anreizsystemen, auseinandersetzen, um ihren Mitarbeitern ein attraktives und angenehmes, auf längere Dauer angelegtes Arbeitsumfeld zu bieten. Im zweiten Teil der Dissertation werden die Herausforderungen, die sich aus dem Strukturwandel in der Landwirtschaft für die ländlichen Genossenschaften ergeben, untersucht. Diese sind bewährte Partner der Landwirtschaft sowohl bezüglich der Bereitstellung von Betriebsmitteln als auch bei der Bündelung und Vermarktung von landwirtschaftlichen Erzeugnissen und einer damit verbundenen Verbesserung der Marktposition von Landwirten. Am Beispiel von Bezugs- und Absatzgenossenschaften sowie Obst- und Winzergenossenschaften wird das Mitgliedermanagement, insbesondere die Mitgliederbindung, betrachtet, da es in den vergangenen Jahren zu einem deutlichen Rückgang der Mitgliederanzahl in betreffenden Genossenschaften gekommen ist. Zudem werden Strategien zur Verbesserung der Marktposition der ländlichen Genossenschaften selbst aufgezeigt. Die ländlichen Genossenschaften müssen, um den kontinuierlich sinkenden Mitgliederzahlen entgegenzuwirken, ein ganzheitlich durchdachtes Customer Relationship Management verfolgen. Eine zentrale Rolle kommt hierbei der Kommunikation mit den Mitgliedern zu. Eine lückenlose und kontinuierliche Kommunikation mit den Mitgliedern verbessert den Informations- und Kenntnisstand, regt die Mitglieder stärker zur Beteiligung im Rahmen der Selbstverwaltung innerhalb der Genossenschaft an und festigt insgesamt die emotionale Bindung zu den Genossenschaften. Mittels vertraglicher Vereinbarungen, etwa in Form von Anbau- und Abnahmeverträgen zwischen Mitgliedern und ihrer Genossenschaft, können die Zusammenarbeit intensiviert, die Produktqualität optimiert und die Mitgliederbindung positiv beeinflusst werden. Vor dem Hintergrund wachsender landwirtschaftlicher Betriebe und den damit verbundenen steigenden Anforderungen an die Qualifikationen der landwirtschaftlichen Betriebsleiter stellt der Ausbau der bestehenden Dienstleistungsangebote einen weiteren möglichen Anknüpfungspunkt zur Verbesserung des Mitgliederverhältnisses dar. Eine Erweiterung der Dienstleistungsangebote ist besonders in Bezug auf Beratungsangebote in den Bereichen Betriebswirtschaft, Unternehmensführung und Produktionstechnik sinnvoll. Zur Sicherung der Marktposition können sich die Genossenschaften durch die Strategie der Kostenführerschaft, der Differenzierung oder der Nische an die sich wandelnden Rahmenbedingungen anpassen und im Wettbewerb durchsetzen. In der Praxis findet eine kombinierte Umsetzung dieser Strategien statt. Eine weitere verbreitete Strategie zur Verbesserung der Marktposition stellt die Fusion dar. Am Beispiel des Verlaufs von Fusionen von Obstgenossenschaften in Südtirol zeigt sich, dass die intensive Einbindung der Mitglieder in den Fusionsprozess entscheidend für den Erfolg ist. Der Strukturwandel der deutschen Landwirtschaft bringt somit nicht nur Konsequenzen für den Landwirt als Unternehmer mit sich. Auch die ländlichen Genossenschaften müssen mittels der jeweiligen, spezifisch auf die Genossenschaft abgestimmten Anpassungsstrategie auf den Wandel der landwirtschaftlichen Betriebsstrukturen reagieren. Erfolgsentscheidend in Bezug auf die Führung einer Genossenschaft als auch eines landwirtschaftlichen Betriebes ist hierbei nicht in erster Linie die Unternehmensgröße. Der Unternehmenserfolg hängt vielmehr vom einzelnen Betriebsleiter bzw. Geschäftsführer ab, der in der Lage sein muss, in einem sich dynamisch verändernden Umfeld neue Potenziale und Geschäftschancen zu erkennen und Innovationen umzusetzen, um sein Unternehmen optimal innerhalb des Wettbewerbs auszurichten. The starting point for this cumulative thesis is the continuously advancing structural shift in agriculture and its upstream and downstream sectors. The first section of the thesis discusses the challenges faced by agriculture as a result of structural and demographic change. The thesis focuses on the shift in entrepreneurship in agriculture. It analyses to what extent there is a shift and the consequences that it has for the managers of agricultural businesses. Its impact on the availability of qualified agricultural workers is assessed in relation to the demographic change in the population. The studies reveal a strong dependence between business success and the ability of a farmer to act in an entrepreneurial manner, among other things caused by advancing structural change and increasingly liberalised agricultural markets. At the same time the farm managers remit is changing in line with economic growth and technical advances. Organisational and managerial tasks are growing in importance, while practical, hand-on tasks are relatively declining. The demands on farm managers increase as farms grow, greater technology is used and farms tend to specialise, and the requirements governing the qualification of permanently employed external workers also become stricter. It becomes clear that there are differences specific to particular regions and between individual farms when it comes to the professional qualifications of workers. In terms of the search for workers, there are particular problems today relating to the recruitment of specialist employees, while workers for simple auxiliary tasks are easier to find. Against the background of an emerging skills shortage, farm managers are called upon to analyse more closely their own management style and personnel management tools, such as non-material incentive systems, to offer their employees an attractive and pleasant long-term working environment. The second part of the thesis examines the challenges for rural cooperatives emanating from the structural change in agriculture. Cooperatives are the proven partners of agriculture, both in terms of the provision of equipment and the concentration and marketing of agricultural products, as well as the related improved market positioning of farmers. The thesis examines member management, in particular member retention, using the example of purchasing and sales cooperatives, as well as fruit and wine cooperatives, as there has been a sharp decrease in the number of members of the affected cooperatives in recent years. Strategies to improve the market position of rural cooperatives are also outlined. The rural cooperatives need to adopt an end-to-end well thought-out customer relationship management approach to counteract steadily falling numbers of members. Communication with members plays a key role in this. End-to-end and continuous communication with members improves the exchange of information and knowledge, encourages members to participate to a greater extent in the self-government of the cooperative and strengthens the overall emotional ties to cooperatives. Cooperation can be intensified, product quality improved and member retention positively influenced by means of contractual agreements, possibly in the form of cultivation and sales contracts between members and their cooperative. Against the background of growing farms and the related rising demands on the qualifications of farm managers, expanding the existing services offered provides another possible starting point for improving relationships with members. Expanding the services offered by the farm makes sense particularly in relation to advisory services in business administration, business management and production technology. To secure their market position, cooperatives can adapt to changing market conditions and gain a competitive edge by adopting a strategy of cost leadership, differentiation or niche marketing. The combined implementation of these strategies often happens in practice. Mergers represent another common strategy for improving market position. The history of mergers of fruit cooperatives in South Tyrol shows that the intensive involvement of members in the merger process is vital for its success. Structural change in German agriculture therefore not only has consequences for the farmer as an entrepreneur. Rural cooperatives also need to respond to changes in agricultural business structures by adopting adaptation strategies specifically matched to the particular cooperative. The size of the company is not decisive when it comes tor the success of managing a cooperative or a farm. The success of the business depends much more on the individual farm manager or director, who needs to be able to recognise new potential and business opportunities in a dynamically changing environment and implement innovations to ideally position the business within the competitive market.

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    Authors: Reiher, Annegret Lucia;

    Brachyspira (B.) hyodysenteriae ist der Erreger der Schweinedysenterie (SD). Diese Erkrankung ist weltweit verbreitet und spielt auch in Deutschland eine zunehmend größer werdende Rolle. Als bedeutungsvolle Mediatoren in der Pathogenese der Dysenterie stehen, neben anderen Faktoren, die Hämolysine des Erregers (vor allem HlyA und TlyA-C) zur Diskussion. Beispielsweise waren TlyA-Deletionsmutanten avirulent und Hämolysinextrakte von B. hyodysenteriae nach Injektion in „Darmloops“ stark schleimhautschädigend. Die Kenntnisse zu den einzelnen Hämolysinen sind jedoch lückenhaft und durch methodische Mängel belastet. Nach Klonierung der Gene hlyA und tlyA-C in E. coli wurden bisher lediglich die Transformanten, jedoch nicht die isolierten Proteine auf hämolysierende Fähigkeiten geprüft. Dabei wurden die für die Proteine kodierenden Gensequenzen nie alleine, sondern immer in Kombination mit flankierenden Gensequenzen kloniert. Studien an exakt vom entsprechenden Gen kodierten Proteinen liegen nicht vor. Im Rahmen der vorliegenden Untersuchung wurden die Hämolysingene von B. hyodysenteriae in E. coli kloniert und die exprimierbaren Proteine nach Reinigung sowohl auf ihre Antigenität und Reaktivität mit Seren infizierter Tiere, als auch auf ihre hämolysierenden und zytotoxischen Eigenschaften gegenüber verschiedenen Säugetiererythrozyten, bzw. -zellkulturen hin untersucht. Insgesamt ließen sich acht Hämolysingene in E. coli-Zellen klonieren. Nur fünf dieser acht Transformanten (ADtlyA, ADtlyB, ADtlyC, ADhlyA und AD962) exprimierten jedoch die entsprechenden Proteine, von denen die rekombinanten Proteine rTlyA-His, rTlyB-His, rTlyC-His und rHlyA-His mittels Affinitätschromatographie über ein angehängtes Histidintag gereinigt werden konnten. Die rekombinanten Hämolysine waren zwar antigen für Kaninchen, es zeigte jedoch nur eins der experimentell infizierten Schweine eine Serokonversion gegen TlyA. In Anbetracht der Tatsache, dass die anderen experimentell infizierten Schweine keine Serokonversion zu TlyA zeigten, wäre die Untersuchung einer größeren Stichprobe notwendig um eine verlässliche Aussage über die immunmodulatorischen Effekte von TlyA treffen zu können. Bei den anderen untersuchten Hämolysinen (TlyB-C und HlyA) konnte keine Serokonversion nachgewiesen werden. Beim Wachstum auf festen Nährböden mit Blut von Rind, Schaf und Pferd bildeten die Transformanten keine Hämolyse aus. Auch führte keiner der Transformanten zu einem positiven CAMP-Phänomen. Extrakte aus den klonierten Bakterien sowie die gereinigten Hämolysine verursachten keine Hämolyse von gewaschenen Schaferythrozyten. Auch konnte keine zytotoxische Wirkung auf Säugetierzellen durch die gereinigten rekombinanten Hämolysine nachgewiesen werden. Auch weitere, entsprechend den Vorgaben aus der Literatur generierte HlyA-Transformanten (die Transformante ADfabUm, welche auch die benachbarten Gensequenzen fabG und fabF enthielt sowie die Klone ADfabG und ADfabF, welche nur die benachbarten Sequenzen fabG und fabF enthielten und ein Klon (ADhlyA–), welcher nur das hlyA-Gen ohne das Fusionsprotein („Histidintag“) enthielt) zeigten kein, wie von Hsu et al. (2001) beschrieben, hämolysierendes Wachstum auf Blut-Agarplatten. Nach den vorliegenden Untersuchungsergebnissen kann somit die Frage, ob es sich bei den genannten Proteinen tatsächlich um Hämolysine handelt, nicht eindeutig beantwortet werden. Zweifel an der Funktion der bei Brachyspiren vorkommenden Proteine HlyA und TlyA-C als Hämolysine scheinen nicht ganz unberechtigt zu sein. Dennoch sind diese Proteine gute Antigene, wobei es aufgrund der fehlenden Serokonversion in Seren infizierter Tiere fraglich ist, ob hieraus eine immunrelevante Bedeutung resultiert. Brachyspira (B.) hyodysenteriae is the pathogen of Swine dysenterie (SD). This disease exists worldwide and is playing an increasing role in Germany. Beside other factors, the haemolysins (especially HlyA and TlyA-C) are discussed as significant mediators in the pathogenesis of the SD. TlyA negative mutants for example were avirulent and haemolysinextracts damaged the intestinal mucosa of mice and pigs. But so far, the literature about these items is incomplete and exhibits methodical deficiencies. After cloning of hlyA and tlyAC, only the transformants have been observed concerning their haemolytic properties, not the isolated proteins. In addition, the genes of interest have always been cloned in combination with flanking nucleotide sequences. So far, studies pertaining exclusively to the genes of interest do not exist. In this study, the haemolysin genes from B. hyodysenteriae were cloned in an E. coli recipient strain. The expressable proteins were purified and examined regarding their antigenicity, their reactivity with sera from infected pigs and their haemolytic and cytotoxic effects on different erythrocytes and cell cultures. Overall, eight haemolysin genes were successfully cloned into E. coli. Five of these transformants (ADhlyA, ADtlyA, ADtlyB, ADtlyC and AD962) expressed the haemolysinprotein and four of these proteins (rHlyA, rTlyA, rTlyB and rTlyC) were purified by affinity chromatography with an attached histidin-tag. The recombinant proteins were antigenic in rabbits, whereas only a single experimentally infected pig in our sample showed a sercoconversion to TlyA. A larger sample would be required to make a more conclusive statement regarding the immunomodulatory effects of TlyA. For the other Haemolysins(TlyB-C and HlyA) no seroconversion could be verified. During the growth on solid culture media, with erythrocytes from horses, sheeps and cattle, the transformants did not form a haemolytic phenotype and did not lead to a positive CAMPphenomenon. Extracts from the transformants and purified proteins did not cause haemolytic activity on sheep erythrocytes. Also in cell cultures with mammalian cells, the purified proteins had no cytotoxic effects. Further studies on HlyA-transformants, which were generated in accordance with the specifications of literature (ADfabUm which also possessed the flanking genes fabG and fabF, ADfabG and ADfabF which possessed the genes fabG and fabF and the transformant ADhlyA– which possessed only the gene HlyA without the histidin-tag), did not present any haemolytic growth on blood agar plate even though Hsu et al. (2001) demonstrated haemolytic growth of these transformants. According to current research results at this point, the question whether the proteins are true haemolysins cannot be answered unambiguously. Reasonable doubt of the function of the proteins HlyA and TlyA-C from Brachyspira as heamolysins appears to be justified. While the proteins are good antigens in rabbits, the absence of seroconversion in sera from infected pigs indicates that the proteins may not be immunologically relevant.

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    Authors: Lang, Michaela Claudia;

    Die pulmonal-arterielle Hypertonie ist eine schwerwiegende Erkrankung, deren Krankheitsverlauf noch immer nicht aufzuhalten oder gar zu kurieren ist. Es handelt sich um eine Erkrankung der kleinen arteriellen Lungengefäße, die wiederum für die Erhöhung des Gefäßwiderstandes und in Folge dessen für den pulmonalen Hochdruck verantwortlich sind. Typisch sind intimale Fibrose, Mediaverdickung, Neointimaproliferation sowie plexiforme Läsionen. Der NO-sGC-cGMP-Signaltransduktionsweg spielt eine wichtige Rolle bei vielen kardiovaskulären Erkrankungen, so auch der PAH. Schwerpunkt dieser Arbeit lag darin, die Effekte des PDE-5-Hemmers Sildenafil und die des sGC-Stimulators Riociguat (BAY 63-2521) verglichen zu einer Placebotherapie in einem tierexperimentellen Versuchsaufbau zu untersuchen. Dazu wurde das Modell der Hypoxie-induzierten PAH in Verbindung mit dem VEGFR-Antagonisten Su5416 in der Ratte gewählt. Dies ermöglichte neben der pulmonalen Druckerhöhung auch die bei humanen Patienten vorzufindenden Gefäßveränderungen nachzustellen. An Hand unterschiedlicher aussagekräftiger Parameter, gemessen durch invasive Hämodynamik, echokardiographische Untersuchungen sowie die anaylsierte Gefäßmorphometrie konnten die therapeutischen Effekte beider Substanzen nachgewiesen werden. Riociguat und Sildenafil nahmen positiven Einfluss auf die Hämodynamik, das vaskuläre Remodeling sowie die rechtsventrikuläre Hypertrophie und Herzfunktion verglichen mit einer Placebobehandlung. Dabei wurden bessere Resultate durch Riociguat erzielt. Die Ergebnisse dieser Arbeit tragen zum Verständnis der Erkrankung und deren Verlauf bei und ebnen den Weg für eine verbesserte Medikamentierung. Neben dem bereits für die Therapie der pulmonal-arteriellen Hypertonie zugelassenen Medikament Sildenafil (Revatio®) bietet so auch das noch in der klinischen Studie befindliche Riociguat eine denkbare Möglichkeit der Behandlung des Krankheitsbildes der pulmonalen Hypertonie. Pulmonary arterial hypertension is a severe life-threatening disease. Up to now there is no medical treatment to permanently stop or even reverse the course of disease. Mainly the small arterial vessels of the lung are affected, while they increase pulmonary resistance and thereby lead to pulmonary hypertension. Intimal fibrosis, thickening of the media, neointima proliferation as well as plexiform lesions are typical pathohistological findings. The nitric oxide (NO)- soluble guanylate cyclase (sGC)- cyclic guanosine monophosphate (cGMP) signal transduction pathway is impaired in many cardiovascular diseases, including PAH. Riociguat (BAY 63-2521) is a stimulator of sGC that works both in synergy with and independently from NO to increase levels of cGMP. The aim of the study was to investigate the role of NO-sGC-cGMP signaling in a model of severe PAH and to evaluate the effects of sGC stimulation by riociguat and PDE5 inhibition by sildenafil in comparison to a placebo treatment on hemodynamics and vascular remodeling in severe experimental PAH. Severe angioproliferative PAH was induced in rats by combined exposure to the vascular endothelial growth factor receptor antagonist SU5416 and hypoxia at 10% O2. The employed model enabled not only to increase pulmonary pressure, but also to mimic the vascular alteration observed in human patients. Therapeutic effects have been demonstrated with help of different parameters: invasive hemodynamics, echocardiographic investigations and histological studies. Both compounds show positive influence on hemodynamics, vascular remodeling, right heart hypertrophy, and heart function in comparison with vehicle treatment. Riociguat had greater effects on these parameters than sildenafil. The outcome of this study contributes to the understanding of the process and the disease itself and paves the way for an optimized medicamentation. Besides sildenafil, which is already approved for PAH therapy (Revatio®), riociguat is a promising possibility for a treatment.

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    Authors: Wapelhorst, Britta;

    In der vorliegenden Doktorarbeit sollte a) die Expression sowie b) die zelluläre Lokalisation des SLC10A6 (SOAT) im humanen Hoden geklärt werden. Der SOAT zeigt im Vergleich mit weiteren Gewebetypen vergleichsweise hohe Expression im Hoden und weist eine Transportaffinität für sulfatierte Steroide auf. Sulfatierte Steroide können aufgrund ihrer hydrophilen Eigenschaften Zellmembranen nicht durch Diffusion passieren, sondern benötigen einen Transporter. Zudem sind sulfatierte Steroide biologisch nicht aktiv und können erst nach Desulfatierung an ihre entsprechenden Rezeptoren binden und eine biologische Antwort hervorrufen. Aufgrund seiner Eigenschaften ist der SOAT ein potentieller Kandidat für den Transport sulfatierter Steroide im humanen Hoden und somit für die lokale Bereitstellung von Androgenen und Östrogenen. Die Untersuchungen wurden an Hodenbiopsien von Patienten durchgeführt, die eine normale Spermatogenese aufwiesen und Hodenbiopsien von Patienten mit gestörter Spermatogenese, bis hin zu einer völligen Abwesenheit von Keimzellen, dem Sertoli Cell Only Syndrom. Der Nachweis der Expression des SOAT erfolgte mittels TaqMan®-RT-qPCR, RT-PCR nach Laser-assistierter Mikrodissektion und In-situ- Hybridisierung. In den Untersuchungen der vorliegenden Arbeit konnte durch TaqMan®-RT-qPCR und RT-PCR nach Laser-assistierter Mikrodissektion gezeigt werden, dass der SOAT in Hodenbiopsien mit normaler Spermatogenese exprimiert wird. Der zelluläre Nachweis des SOAT erfolgte mittels In-situ-Hybridisierung in Keimzellen, den primären Spermatozyten. Für den Nachweis des SOAT Proteins wurden im Rahmen dieser Dissertation sechzehn Antikörper eingesetzt. Eine spezifische Färbung konnte jedoch bei keinem Antikörper beobachtet werden. Untersuchungen von Fietz et al. (2013) konnten das SOAT-Protein schließlich mittels eines Antikörpers gegen das Soat-Protein der Maus Soat(m329-344) in Spermatozyten und teilweise in Spermatiden nachweisen. Da es sulfatierten Steroiden nicht möglich ist, die Blut-Hoden-Schranke ohne die Hilfe eines Transporters zu überwinden und so die Keimzellen zu erreichen, stellt sich die Frage nach der Funktion des SOAT in den Keimzellen des humanen Hodens. Der Nachweis der Expression des SOAT erfolgte auch in drei Hodenbiopsien mit Spermatogenestörungen, die mit einer Infertilität einhergehen. Aufgrund der signifikant geringeren Expression des SOAT in Hodenbiopsien mit einer Hypospermatogenese kann vermutet werden, dass eine signifikant geringere Expression des SOAT mit einem verringertem Transport von sulfatierten Steroiden und in Folge mit einer reduzierten Bereitstellung von lokal verfügbaren Androgenen und Östrogenen einhergeht (Fietz et al. 2013). Diese Fragestellung könnte durch Untersuchungen der Spermatogenese von Slc10a6-knockout Mäusen weiterführend untersucht werden. It was the aim of this doctoral thesis to elucidate a) the expression and b) the cellular localization of the sodium-dependent organic anion transporter SLC10A6 (SOAT) in human testis. SOAT is predomiantly expressed in human testis and shows specific transport for sulfated steroids. Because of their hydrophilic nature, sulfated steroids are not able to pass cell membranes and therefore need the help of a transporter. Moreover, sulfated steroids are not biologically active, only after desulfatation they can bind to their receptors to induce a biological response. SOAT is a potential candidate not only for transport of sulfated steroids in the human testis, but also for a local supply of androgens and estrogens. The study included testicular biopsis showing normal spermatogenesis and spermatogenic impairment, including Sertoli cell only syndrome. Detection of SOAT mRNA was performed by TaqMan®-RT-qPCR, RT-PCR after laser-assisted microdissection and in situ hybridization. TaqMan®-RT-qPCR and RT-PCR after LAM detected expression of SOAT in testicular biopsies showing normal spermatogenesis. SOAT was localized in germ cells, in primary spermatocytes by in situ hybridization. For verification of SOAT protein distribution 16 antibodies were tested but none could give answer to the question of protein localization. Fietz et al. (2013) employed a new antibody against SOAT protein of mice (Soatm329-433) and detected SOAT in spermatocytes and spermatid of various stages. Due to unabillity for sulfated steroids to pass the blood-testis-barrier, the function of SOAT in spermatocytes is still not known. SOAT could be verified in three testicular biopsies showing impaired spermatogenesis resulting in infertility. Fietz et al. confirmed a significant lower expression of SOAT in testicular biopsies showing hypospermatogenesis. It is suggested that the reduction or lack of SOAT expression might be related to a decreased local supply with androgens and estrogens (Fietz et al. 2013). Further studies with Slc10a6-knockout mice could corroborate this hypothesis.

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    Authors: Meßlinger, Helena Amelie;

    Hintergrund und Fragestellung: Die einzelligen Leishmania-Parasiten, die Erreger der teils tödlich verlaufenden Leishmaniose werden über den Stich von Sandmücken auf viele unter-schiedliche Säugetiere, wie auch den Menschen, übertragen. Durch die fortschreitende Aus-breitung des Vektors und verstärkte Zuwanderung aus Endemiegebieten hat die Leishmaniose auch in Deutschland in den letzten Jahren immer mehr an Bedeutung gewonnen. Leishmanien werden nach der Übertragung passiv über Phagozytose in unterschiedliche Zellen, vor allem Immunzellen, aufgenommen und vermehren sich intrazellulär. Eine effektive Immunantwort gegen Leishmanien ist daher mit der Produktion von leishmanizid wirkenden, reaktiven Sauerstoff- und Stickstoffspezies (z. B. Stickstoffmonoxid [NO]) durch die infizierten Zellen selbst verbunden. Die NO-Produktion wird vor allem durch das Zytokin Interferon (IFN)-gamma induziert, das von T-Lymphozyten und Natürlichen Killer (NK)-Zellen produziert wird. Im Mausmodell der Leishmaniose konnte nachgewiesen werden, dass IFN-gamma von NK-Zellen bei einer Leishmanien-Infektion einen protektiven Effekt hat. Auch beim Menschen gibt es Hinweise darauf, dass NK-Zellen an der Immunabwehr von Leishmanien beteiligt sind. Allerdings sind die zugrundeliegenden Mechanismen der NK-Zell-Aktivierung im menschlichen Körper teils noch unklar und die bisher erzielten Ergebnisse kontrovers. In der vorliegenden Arbeit wurde daher untersucht, ob aus dem Blut isolierte humane NK-Zellen in vitro in einem Zeitraum von 20 h durch Leishmanien aktiviert werden können und welche Faktoren hierfür notwendig sind. Ergebnisse: Die Kokultur von PBMCs mit promastigoten Stadien unterschiedlicher Leishma-nia-Arten führte zu einer gesteigerten Expression des Aktivierungsmarkers CD69 auf NK-Zellen. Die Stärke der Expression war spezies- und dosisabhängig, zeigte jedoch keinen Zusammenhang zum Organtropismus der jeweiligen Parasiten-Stämme. Während T- oder B-Lymphozyten keine Rolle spielten, wurden Leishmania-infizierte Monozyten als Induktoren der NK-Zell-Aktivierung identifiziert. Die Steigerung der CD69-Expression war dabei nicht abhängig von einer bestimmten Monozytensubpopulation. Sie konnte sowohl durch einen löslichen Faktor, der von Leishmania-infizierten Monozyten produziert wurde, als auch durch direkten Kontakt zwischen Monozyten und NK-Zellen ausgelöst werden. Während es in dieser Arbeit nicht möglich war, den löslichen Faktor zu identifizieren, konnte das auf Monozyten präsentierte, membrangebundene IL-18 für die kontaktabhängige Steigerung der CD69-Expression verantwortlich gemacht werden. Es wurden keine Hinweise auf eine direkte Akti-vierung der NK-Zellen durch Leishmanien gefunden. Trotz der CD69-Steigerung auf NK-Zellen wurde weder die Produktion von IFN-gamma noch eine NK-Zell-Zytotoxizität unter den genannten Bedingungen ausgelöst. Unter zusätzlicher Stimulation mit dem Zytokin IL-12 kam es jedoch in IL-18-abhängiger Weise zum Ablauf der genannten Effektormechanismen. Die Anwesenheit von neutrophilen Granulozyten oder unreifen, aus Monozyten generierten dendritischen Zellen (Mo-DCs) in PBMC-Leishmania-Kokulturen hatte allerdings keinen Einfluss auf die Effektorfunktionen der NK-Zellen. Die zelluläre Quelle des für die Aktivierung benötigten IL-12 in einer in vivo-Situation ist daher bisher nicht geklärt. Vielversprechende Kandidaten sind, wie bereits im Mausmodel gezeigt, reife DCs. Neben den indirekten Effekten der Leishmanien auf NK-Zellen konnte auch eine direkte, kon-taktabhängige Interaktion gemessen werden, die zur verminderten Expression des Oberflä-chenmoleküls CD56 auf den NK-Zellen führte. Welche Auswirkungen diese Reaktion auf die allgemeine Funktionalität der NK-Zellen hat, bedarf weiterer Untersuchungen. Schlussfolgerungen: Die vorliegenden Daten zeigen, dass NK-Zellen nicht Leishmania-infizierter Menschen in vitro in sehr kurzer Zeit durch unterschiedliche Leishmania spp. aktiviert werden können und dass hierfür spezifische Signale weiterer Zelltypen, wie z. B. über Monozyten präsentiertes IL-18, notwendig sind. Für die Auslösung NK-Zell-spezifischer Ef-fektorantworten sind jedoch weitere Stimuli wie IL-12 notwendig. Obwohl die Quelle für IL-12 in einer in vivo-Situation noch unklar ist, ist es wahrscheinlich, dass NK-Zellen auch in dieser Situation an der frühen Abwehr einer Leishmania-Infektion beteiligt sind. Background and Hypothesis: Protozoan Leishmania parasites, which are the causative agents of potentially lethal leishmaniasis, are transmitted by the bite of sandflies to a variety of mammals, including humans. Due to progressive spreading of the vector and considerable immigration from endemic countries over the last years, leishmaniasis has also gained en-hanced medical significance in Germany. After transmission, Leishmania parasites are pas-sively taken up via phagocytosis by different cell types, mainly immune cells, and replicate intracellularly. Thus, an effective immune response against Leishmania is associated with the host cell production of leishmanicidal reactive oxygen and nitrogen species (e. g. nitrogen monoxide [NO]). The NO production is mainly induced by the cytokine interferon (IFN)-gamma, which is produced by T-lymphocytes and NK cells. In a murine model of leishmaniasis, it was shown that NK cell-derived IFN-gamma plays a protective role in Leishmania infections. Similarly, in the human system there are some evidences that NK cells contribute to the immune response against Leishmania. However, the underlying mechanisms of NK cell activation in the human context are not entirely known and the data are somewhat controversial, so far. Therefore, this study intended to analyse whether human blood-derived NK cells can be activated by Leishmania in vitro (within a period of 20 hours), and to identify the inducers or stimuli of NK cell activation in this context. Results: The coculture of PBMCs with different Leishmania spp. led to an increased expres-sion of the activation marker CD69 on NK cells. This reaction was species- and dose-dependent but independent of the organotropism of the different parasite strains. Leishmania-infected monocytes were identified as triggers of NK cell activation, whilst neither T- nor B-lymphocytes exhibited any stimulatory effect on NK cells. However, CD69 upregulation revealed as independent on the monocyte subtype. CD69 expression was triggered by both, a soluble factor being produced by Leishmania-infected monocytes, and by direct contact of monocytes and NK cells. In the current study it was not possible to identify the soluble factor but to elucidate monocyte-derived, surface-bound IL-18 as trigger of contact-dependent CD69 induction. Overall, there was no evidence of direct contact-dependent NK cell activation by Leishmania stages themselves or of CD69-induced production of IFN-gamma or NK cell cytotoxicity. For the latter reactions an additional stimulation with the cytokine IL-12 is obviously necessary, which is effective only in the presence of IL-18. However, the addition of neutrophil granulocytes or immature monocyte-derived dendritic cells to PBMC-Leishmania coculture, had no effect on the NK cell effector function. Therefore, the cellular source of the IL-12 needed for activation in an in vivo situation is still unclear. Similar to the mouse model, promising candidates for this function are mature DCs. Besides indirect effects of Leishmania on NK cells, a direct interaction between these cells led to a contact-dependent reduction of surface CD56 expression on NK cells. The consequences of this change on NK cell function will be analysed in future projects. Conclusion: The current study shows that NK cells originating from non-infected humans are activated in vitro by different Leishmania spp. within a very short time span, and that these reactions depend on specific signals of other cell types, such as monocyte-derived surface-expressed IL-18. In addition, to trigger NK cell effector functions, IL-12 is needed as additional stimulus. Although the actual source of IL-12 in an in vivo situation remains unclear, it appears likely that NK cells contribute to the early immune defence in Leishmania-infections.

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    Authors: Kirschner, Stefanie;

    Industrielle Röntgendurchleuchtungsgeräte lassen sich für die Untersuchung verschiedenster Fragestellungen anwenden. Das Spektrum der Anwendbarkeit reicht von der hochauflösenden in vivo-Bildgebung von z. B. Glioblastomen, zerebralen Hirngefäßen, abdominellen und thorakalen Organen in der Maus, bis hin zur hoch-auflösenden Untersuchung von Objekten wie z. B. Stents, Zähnen, Insekten oder auch einzelner Organe ex vivo. Desweitern zeichnet das hier eingesetzte industrielle Röntgengerät die Möglichkeit zur Strahlentherapie von Tieren aus, was mit herkömmlichen speziellen Kleintier-Computertomographen nicht möglich ist. Ziel dieser Dissertation war zum einen die Etablierung eines Glioblastom-Maus-Modells und anschließend die Überprüfung der Anwendbarkeit eines Mikro-CT für die wiederholte bildgebende Darstellung der Hirntumoren vor und nach Strahlentherapie. Darüber hinaus wurde die Mikro-CT für die Evaluierung sowohl der Verschlussrate von Aneurysmen als auch der artefaktfreien Darstellung der verwendeten Materialien im Modellversuch getestet. Wir konnten in beiden von uns durchgeführten Studien die Mikro-CT erfolgreich zur Bildgebung anwenden. Zur Etablierung des Glioblastom-Maus-Modells wurde die gesamte OP-Methode zur Tumorzellimplantation in das Gehirn zunächst an toten Mäusen durchgeführt. Anstatt Zellen wurde eine äquivalente Menge an mit Kontrastmittel vermengter Methylcellulose des später geplanten Injektionsvolumens an Zellen in das Gehirn appliziert. Anschließend wurde zur Erfolgskontrolle eine Röntgenaufnahme im Mikro-CT angefertigt. Anhand der Aufnahmen konnten wir die genaue Lokalisation und Ausdehnung der applizierten Menge beurteilen und unsere OP-Methode gegebenenfalls optimieren. Erst nach verlässlicher Reproduzierbarkeit der OP wurden humane Zellen in vivo in die rechte Hemisphäre von insgesamt 27 NOD/SCID/yc-/- Mäusen injiziert. Zwei Wochen nach Xenotransplantation erfolgte eine erste kontrasmittelgestützte Untersuchung im Mikro-CT zur Tumordetektion. Bei negativem Befund wurde bei den Tieren wöchentlich eine weitere Mikro-CT durchgeführt. Tiere mit positivem Befund wurden je nach geplantem Versuch nicht therapiert (n=21) oder mittels Strahlentherapie (n=6) behandelt. Alle Tiere wurden im weiteren Verlauf wöchentlich bis zum Versuchsende im Mikro-CT untersucht. Insgesamt wurden 103 kontrastmittelgestützte Untersuchungen im Mikro-CT durchgeführt. Der maximale Tumordurchmesser und das maximale Tumorvolumen wurden anhand der einzelnen CT-Datensätze bestimmt. Zusätzlich wurden die Gehirne histologisch aufgearbeitet um das maximale Volumen und den maximalen Durchmesser der Tumore anhand der Histologie zu berechnen. Die histologischen Ergebnisse wurden mit der jeweils letzten Mikro-CT (durchgeführt am Tag des Versuchsendes) verglichen. Die hervorragende Korrelation von maximalem Tumordurchmesser und Tumorvolumen ermittelt in der Mikro-CT mit den Ergebnissen aus der Histologie (Tumordurchmesser: 0,929, p < 0,001; Tumorvolumen: 0969, p < 0,001, n = 17) belegt die hohe Genauigkeit und damit Anwendbarkeit der Mikro-CT für ein Hirntumormodell. Die hohe Sensitivität (0,95) und Spezifität (0,71) belegen zusätzlich die Exaktheit der Mikro-CT zur Erkennung von Gehirntumoren in sehr kleinen Tieren wie Mäusen (PPV=0,91, NPV=0,83). Die zweite im Rahmen dieser kumulativen Dissertation eingereichte Arbeit befasst sich mit der Evaluation einer neuen Methode zur Embolisation von Aneurysmen. Hierzu wurden Aneurysmen mit einem dicht gewobenem Stent (sog. Flow diverter) überdeckt. Über einen zuvor im Aneurysma platzierten Mikrokatheter wurde das Aneurysma mit Mikropartikeln embolisiert, welche größer als die Maschen des flussmodulierenden Stents sind. Die Mikro-CT konnten wir erfolgreich einsetzen, um mit einer hohen Auflösung die 700–900 µm kleinen Partikel im Aneurysma darzustellen und die komplette Ausfüllung des Aneurysmas zu verifizieren. Auch die Maschendichte des Stents im Verhältnis zum Aneurysma konnte mittels Mikro-CT analysiert werden. Die Möglichkeit der wiederholten Darstellbarkeit von Gehirntumoren im zeitlichen Verlauf mittels Mikro-CT bietet eine Grundlage für weitere Versuchsvorhaben, wie z. B. die Visualisierung morphologischer Veränderungen des Tumors unter verschiedenen Therapieansätzen. Die erfolgreiche Evaluation der Verschlussrate von Aneurysmen mittels einer neuen Technik in der Mikro-CT ist ein wesentlicher Schritt, bevor es zu einer ersten Anwendung im lebenden Tier kommt. Beide hier vorgestellten Arbeiten tragen durch den erfolgreichen Einsatz eines bildgebenden Verfahrens erheblich zur langfristigen Senkung der Versuchstierzahlen bei. Zusammenfassend konnten wir durch die erfolgreiche Anwendung der Mikro-CT in den hier vorgestellten Arbeiten das Spektrum der Anwendbarkeit eines industriellen Mikro-CTs in der präklinischen Forschung deutlich erweitern. Micro-CT systems are being used with increasing frequency in preclinical research. The range of examinations includes high-resolution in vivo imaging of glioblastoma, cerebral vessels, abdominal and thoracic organs in mice as well as investigation of other small objects like stents, teeth, insects or single organs ex vivo or in vitro. In addition, micro-CT may be used for radiation therapy of small rodents like mice and rats, as shown in our studies. Aim of this thesis was to establish an orthotopic glioblastoma mouse model and to evaluate the applicability of a micro-CT for repetetive imaging of brain tumors in mice. We furthermore used a micro-CT to evaluate the distribution of microspheres used to treat a silicone aneurysm model. The glioblastoma mouse model was trained in dead mice first. Instead of tumor cells we first injected methylcellulose mixed with contrast agent to train intracerebral injections. The use of contrast agent allowed us to verify our injection technique by subsequent micro-CT. After successfully establishing the technique, human brain tumor cells were in injected into the right hemisphere of n = 27 NOD/SCID/yc-/- mice. Two weeks after xenotransplantation mice underwent first contrast-enhanced micro-CT. Animals with negative results in micro-CT received additional micro-CT scans weekly until brain tumors were detected. Animals were left untreated (control group), or were treated with radiation- or chemotherapy. During treatment all animals received weekly micro-CT scans until animals had to be sacrificed. The maximum diameter and volume of intracerebrally growing xenografts were measured. Brains of sacrificed mice were histologically worked up and maximum tumor diameter and tumor volume were measured again. Results from histology were compared to micro-CT data. The excellent correlation between maximum tumor diameter and tumor volume measured in micro-CT and histology (tumor diameter: 0.929, p < 0.001; tumor volume: 0.969, p < 0.001, n=17). Sensitivity and specificity of micro-CT were 0.95 and 0.71, respectively (PPV=0.91, NPV=0.83). This proved the high accurary of micro-CT for brain tumor detection in animals as small as mice. The second paper referenced to within this doctoral thesis describes the evaluation of the distribution of microspheres within a silicon aneurysm and the degree of aneurysm occlusion. For this purpose a silicon aneurysm was treated with a densely woven stent (a so called flow diverter). Additionally, the aneurysm was embolized with microspheres larger than the pores of the stent via a microcatheter previously placed in the aneurysm. Using our micro-CT we were able to visualize the 700-900 µm small microspheres, which allowed us to verify complete embolization of the aneurysm. Furthermore, the mesh density of the flow diverter in relation to the size of the microspheres was analyzed using the micro-CT. From our findings we conclude, that micro-CT is a versatile tool that may be used for imaging of a vast range of objects and thus propose that micro-CT will be used with increasing frequency in preclinical research.

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    Authors: Lindner, Jonas Philipp;

    Die anaerobe mikrobielle Konversion von Biomasse zu Biogas erfolgt über mehrere Prozessschritte, die aufgrund der beteiligten Mikroorganismen zur primären Gärung, sekundären Gärung und Methanbildung zusammengefasst werden können. Im Gegensatz zu einstufigen Verfahren soll in zweistufigen Biogasprozessen die primäre Gärung und die Methanogenese räumlich getrennt ablaufen, um den unterschiedlichen Milieuanforderungen der beteiligten Mikroorganismen besser entsprechen zu können. Für diese zweistufige Biogasproduktion sind in der Literatur viele verschiedene Kombinationen an Reaktortypen beschrieben. Die hauptsächlich für die Nutzung von nachwachsenden Rohstoffen eingesetzten, diskontinuierlich betriebenen Perkolationsreaktoren haben den Nachteil, dass im Prozessablauf der pH-Wert nicht reguliert werden kann und somit keine konstante Säure- und Gasbildung möglich ist. Daneben werden geregelt wird. Im Rahmen dieser Arbeit wurde an der Landesanstalt für Agrartechnik und Bioenergie ein vollständig automatisiertes, kontinuierliches, zweistufiges Verfahren entwickelt und im Labormaßstab aufgebaut. Bei diesem Verfahren wurde ein Rührkesselreaktor mit integrierter Filtration zur Fest-Flüssigtrennung mit einem Anaerobfilter kombiniert. Der pH-Wert der ersten Prozessstufe konnte über die Rückführung von basischem Effluent aus dem Anaerobfilter reguliert werden. Um diese neu entwickelte Regulierung des pH-Wertes zu überprüfen und zu optimieren, wurde untersucht, (I) welcher Einfluss von den Substrateigenschaften auf den Abbaugrad und den Biogasertrag der zugeführten Biomasse ausgeht, (II) welcher pH-Wert in der ersten Prozessstufe einen optimalen Aufschluss der Biomasse ermöglicht, (III) ob durch eine kombinierte mechanisch/enzymatische Aufbereitung der Gärreste und deren Rückführung in den Prozess eine Steigerung des Gesamtmethanertrages der Biomasse erreicht werden kann. Die durchgeführten Untersuchungen zeigten, dass eine pH-Wert-Regulierung in der primären Gärung mittels einer Rückführung von basischem Effluent aus dem Anaerobfilter ohne Einsatz von Additiven mit einer sehr hohen Präzision möglich ist. Durch diese pH-Wert-Regulierung konnte eine konstante Säure- und Gasbildung erzielt werden. Die Untersuchungen zum Einfluss des pH-Wertes auf den Abbaugrad von lignocellulosehaltigen Substraten zeigten ein Optimum, wie in der Literatur beschrieben, bei pH-Werten zwischen 7 und 8. Bei einem pH-Wert von 5,75 wurde im Vergleich zu den ermittelten Gasertragspotenzialen der Substrate im zweistufigen System eine Methanausbeute erzielt, die bei dem Substrat „Heu/Stroh“ um -70,6 % und bei dem Substrat „Maissilage“ um -31,3 % geringer ist. Im Gegensatz dazu konnte bei zuckerhaltigen Substraten kein Unterschied zwischen dem Batchtest und dem zweistufigen System ermittelt werden. Die Aufbereitung der Gärreste mittels der Kugelmühle zeigte keine Verluste an leicht flüchtigen Substanzen durch eine Erwärmung. Durch die mechanische Aufbereitung konnte eine Steigerung des spezifischen Methanertrages um 9 % bei der Aufbereitung des „Maissilage“ Gärrestes und um 17 % bei der Aufbereitung des „Heu/Stroh“ Gärrestes aus der zweistufigen Anlage erreicht werden. Bei der Aufbereitung des Gärrestes der Praxisanlage konnte eine Verdreifachung des spezifischen Methanertrages auf einem sehr geringen Niveau ermittelt werden. Die kombinierte mechanische/enzymatische Aufbereitung mit dem aeroben Pilz „lentinula edodes“ führt bei dem „Heu/Stroh“ Gärrest zu Verlusten der organischen Trockenmasse zwischen 58,2 % und 86,4 % und bei dem Gärrest der Praxisanlage zwischen 10,8 % und 18,4 %. Außerdem konnte bei dem „Heu/Stroh“ Gärrest ein Anstieg des Ligningehaltes ermittelt werden. Bei den Gärresten der zweistufigen Anlage führte die kombinierte mechanisch/enzymatische Aufbereitung zu einem Verlust der Methanausbeute von bis zu 86,4 %. Im Gegensatz dazu zeigte der Gärrest der Praxisanlage einen Anstieg der Methanbildung um 134,5 %. Die Untersuchungen belegen, dass der Einsatz von zweistufigen Systemen im Sinne der „klassischen“ Biogasproduktion nur für leicht abbaubare Stoffe vorteilhaft ist. Wird auf eine Trennung der Milieubedingungen verzichtet, ist die Reaktorkaskade aus Rührkesselreaktor und Anaerobfilter aufgrund der Flexibilität, Prozessstabilität und hohen Belastbarkeit sehr gut zur Verwertung von Bioabfällen mit wechselnden Zusammensetzungen geeignet. Zudem konnten wesentliche Grundlagen für den Einsatz von innovativen Fermentationsverfahren, wie z.B. der Druckfermentation, gelegt werden. Die kombinierte mechanisch/enzymatische Aufbereitung scheint sowohl für die einstufige als auch für die zweistufige Biogasproduktion eine sinnvolle Alternative zur klassischen Substrataufbereitung zu sein und sollte in weiteren Projekten untersucht werden. The microbial conversion of biomass into biogas generally comprises several steps. These steps, are divided in accordance to the involved microorganisms and are often referred to as primary fermentation, secondary fermentation and methane formation. In contrast to single-stage, two-stage biogas system performs primary fermentation spatially separated from the methanogenesis in order to provide optimal milieu conditions for each group of microorganisms. There are many different reactor settings outlined in scientific literature for two-stage biogas production. For the digestion of energy crops or biowaste, discontinuously charged leach-bed reactors are often combined with anaerobic filters. The main disadvantage of this setup is the impossibility of regulating the pH-value in the first step, thus leading to fluctuating acid and gas production rates. To avoid this, new approaches aim to use continuous flow stirred-tank reactors for the process of primary fermentation, using chemical additives for the pH regulation. In the framework of this research, a process automation for a continuous two-stage system was developed and implemented in two lab scale plants at the State Institute of Agricultural Engineering and Bioenergy. Each laboratory plant comprised of a continuous stirred-tank reactor with an integrated filtration for solid-liquid separation and an anaerobic filter. In the primary fermentation stage, the adjustment of the pH-value was made by an indicatorbased return of alkaline effluent from the anaerobic filter. In order to evaluate and optimize the newly developed and completely automated pH-regulation system, this study investigated the (I) influence of the substrate characteristics on the degree of degradation and the biogas yields, (II) optimal pH-value for biomass degradation in the primary fermentation and (III) the possibility of enhancing methane yields by combined mechanical and enzymatic treatment of digestates with a subsequent refeeding into the process. The results of the investigations clearly showed the suitability of the system for a highprecision pH-regulation in primary fermentation for the tested pH-values 5.5, 6.0, 7.0 and 7.5. This unique technique enabled the continuous formation of organic acids and biogenic gases. Hay/straw, maize silage and sugar beet silage were digested at a pH-value of 5.75 in order to investigate the influence of different substrates on the two-stage system performance. Compared to the determined potential biogas yields, the recorded methane yields were 70.6 % lower for the hay/straw substrate and 31.3 % lower for maize silage in the two-stage system. Contrary to this, for sugar beet silage no difference in the gas yields between the batchtest and the two-stage system could be detected. Further investigations on the influence of pH-value on the degradation rate of lignocellulosic substrates showed an optimum pH between 7 and 8. The mechanical treatment of the digestates with the ball mill exhibited no losses of volatile solids through warming. The application of this procedure enhanced the specific methane yield from 9 to 17 % for maize silage digestate and hay/straw digestate respectively from the described laboratory plant. The treatment of the digestate obtained from a full-scale plant permitted a triplication of the specific methane yield at very low level. The combined mechanical and enzymatic treatment through the aerobic fungi “lentinula edodes” resulted in losses of volatile solids between 58.2 and 86.4 % for the hay/straw digestate and between 10.8 and 18.4 % for the substrate from the full-scale biogas plant depending on the incubation time. Furthermore, the investigations determined an increase in the lignin content of the hay/straw digestate by the combined treatment. Overall, using the digestate of the two-stage system, the mechanical/enzymatic treatment attributed to a methane yield loss by 86.4 %. In contrast, an increase of methane production by 134.5 % was observed with the full-scale digestates. This study has revealed that two-stage biogas systems are favorable only for easily degradable substrates. The phase separation was not beneficial for fiber rich substrates. Based on the results, a reactor cascade consisting of a continuous stirred-tank reactor and an anaerobic filter with similar milieu conditions seems to be well suited for the digestion of organic wastes. Due to the extraordinary high process stability, flexibility and high load capacity this system is very suitable for the treatment of substrates with extremely varying compositions. Moreover, within the study essential basics for the application of innovative fermentation procedures (e.g. pressure fermentation) were investigated. The combined mechanical and enzymatic treatment of digestates seems to be an interesting alternative to the established substrate pretreatment systems and it can be recommended also for single-stage biogas plants.

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  • Authors: Schüler, Fabian;

    Industrial Internet of Things (IIoT) Plattformen sind durch eine komplementäre Wertschöpfungsstruktur geprägt, bei der unterschiedliche Akteure verschiedene Funktionalitäten des Gesamtsystems bereitstellen. Aus diesem Grund müssen IIoT Plattformbetreiber neben der technischen Entwicklung der IIoT Plattform auch das zugehörige Ökosystem der Plattform gestalten. Zentrale Besonderheit ist hierbei, dass die IIoT Plattform als Intermediär das Angebot komplementärer Produkte und Dienstleistungen und die Nachfrage im Ökosystem zusammenführt. Aus der Interdependenz der Akteure entstehen Netzwerkeffekte, die das Wachstum von IIoT Plattformen gravierend beeinflussen können. Daher hängt der Erfolg von IIoT Plattformen in hohem Maße von der langfristigen Entwicklung des Plattformökosystems und den realisierten Netzwerkeffekten ab. Untersucht wird folglich, welche Eigenschaften von IIoT Plattform die langfristige Bindung der Akteure an das Plattformökosystem beeinflussen. Zur Beantwortung dieser Forschungsfrage wird ein theoretisches Untersuchungsmodell auf Basis der Theorie der Netzwerkexternalitäten, der Mensch-Computer-Interaktion und der Prinzipal-Agenten-Theorie aufgestellt. Abhängige Variable des Modells ist die Loyalität der Akteure. Das entwickelte Strukturgleichungsmodell wird im Rahmen einer Primärdatenanalyse mit Daten von Plattformakteuren verschiedener IIoT Plattformen empirisch überprüft. Die Ergebnisse der empirischen Prüfung des Modells belegen den signifikanten Einfluss der Netzwerkeffekte auf die Loyalität der Akteure einer IIoT Plattform. Tiefergehend wird gezeigt, dass die Netzwerkeffekte mit dem Nutzen des Ökosystems, der Komplementarität sowie der Kompatibilität in drei unterschiedliche Dimensionen untergliedert werden können. Anhand des Strukturmodells wird ebenso ein bedeutender Einfluss der Usability auf die Loyalität der Akteure nachgewiesen. Bezogen auf ein mögliches Fehlverhalten der Plattformakteure zeigt sich ein starker negativer Effekt opportunistischen Verhaltens auf die Loyalität. Dieser Effekt beeinflusst die wahrgenommene Sicherheit der IIoT Plattform, welche ebenfalls einen signifikanten Einfluss auf die Loyalität ausübt. Aus den empirischen Ergebnissen der Untersuchung werden Gestaltungsempfehlungen zur Steigerung der Loyalität der Akteure abgeleitet. Durch eine systematische Konzeption des Plattformökosystems und Maßnahmen zur Verbesserung der Komplementarität sowie der Kompatibilität können die Netzwerkeffekte auf der Plattform erhöht werden. Weitere Empfehlungen adressieren die Usability sowie Maßnahmen zur Reduktion des opportunistischen Verhaltens. Nachdem im Rahmen ergänzender Experteninterviews gezeigt wurde, dass in der Praxis bislang kaum Ansätze zur Steuerung der unterschiedlichen Dimensionen der Netzwerkeffekte verbreitet sind, liefern die Operationalisierungen und Wirkbeziehungen des Untersuchungsmodells abschließend eine umfassende Grundlage zur zukünftigen Bewertung und Steuerung der identifizierten Einflussfaktoren der Loyalität der Akteure auf IIoT Plattformen.

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    Authors: Hill, Sebastian;

    Im Rahmen der vorliegenden Dissertation soll geklärt werden, welche Werte in Theorie und Praxis als typisch genossenschaftlich angesehen werden, in wie weit diese in der Praxis Anwendung finden und welche Funktionen und Potenziale sich in ihnen verbergen. Als Einflussfaktoren hierauf wurden die Genossenschaftssparte, die Größe der Genossenschaft, deren Alter und der Status des Befragten definiert. Grundlage hierfür war eine umfassende Analyse der einschlägigen Literatur auf nationaler und internationaler Ebene zur Identifikation der in der Theorie als genossenschaftsspezifische angesehenen Werte. Aufbauend auf diesen Ergebnissen wurde ein Fragebogen entwickelt, welcher im Rahmen einer quantitativen, digitalen Befragung an jeweils eine Führungskraft der 844 zum Erhebungszeitpunkt in der Untersuchungsregion Baden-Württemberg existierenden Genossenschaften versandt wurde. Als zweiter Schritt wurde eine postalische Befragung von insgesamt 3.552 Mitgliedern und 707 Mitarbeitern, unterteilt in jeweils zwei Kredit- und Raiffeisengenossenschaften und drei Gewerblichen Genossenschaften, durchgeführt. Die Auswertungsergebnisse der Datengrundlage (primär und sekundär) zeigen, dass in der wissenschaftlichen Literatur ein genossenschaftlicher Wertekern beschrieben wird, welcher die Werte Demokratie, Selbsthilfe, Solidarität, Selbstverantwortung, Freiwilligkeit, Gleichheit und Gerechtigkeit umfasst. Teile dieser Werte finden sich auch in den aus der genossenschaftlichen Praxis gewonnenen empirischen Ergebnissen wieder, wobei diese allgemein eher Werte wie zum Beispiel Verlässlichkeit, Nachhaltigkeit oder Fairness als typisch genossenschaftlich ansehen. Dennoch konnte festgestellt werden, dass die traditionellen Werte immer noch wesentlichen impliziten Einfluss auf die Rechtsform der eingetragenen Genossenschaften haben, und dass die zuvor definierten Einflussfaktoren die als zentral erachteten Werte beeinflussen. Auch hinsichtlich der Wahrnehmung und der Umsetzung der genossenschaftlichen Werte konnten Differenzen offengelegt werden. Entscheidenden Einfluss kann hier eine bewusste und zielgerichtete Kommunikationsstrategie haben. Die Funktionen und Potenziale, welche die genossenschaftlichen Werte in sich vereinen, sind in der Praxis unbestritten. Hierzu gehören die Funktionen der Identitäts- und Vertrauensstiftung oder der Unterscheidung gegenüber anderen Rechtsformen. Darüber hinaus werden den genossenschaftlichen Werten sowohl ökonomische, als auch soziale Potenziale und Potenziale für das Marketing der Genossenschaft zugesprochen. Zusammenfassend kann festgehalten werden, dass die Genossenschaften mit ihren Werten über ein ihrer Rechtsform einzigartiges Instrument zur Förderung dieser Unternehmensform verfügen. Hier gilt es, diese Potenziale zu erkennen und zu nutzen, um zu einem nachhaltig erfolgreichen Bestehen des genossenschaftlichen Sektors, aber auch der gesamten deutschen Gesellschaft beitragen zu können. In this dissertation, we aimed to clarify what values are considered as typical for cooperatives in theory and practice, how the values are applied and realized in practice, and what are their functions and potentials. In the first step, a comprehensive analysis of relevant literature on a national and international level was used to identify which values are seen, in theory, as cooperative-specific values. Based on the results of the literature analysis, a questionnaire was developed and the branch, the size and age of the cooperative as well as the status of the respondents were defined as influencing factors. The questionnaire was sent as a digital quantitative survey to one manager in each of the 844 existing cooperatives in the Baden-Württemberg study region. As a second step, a written (postal) survey was conducted, involving a total of 3,552 members and 707 employees from two Cooperative Banks and Raiffeisen Cooperatives and three Commercial Cooperatives. The evaluation results of the database (from primary and secondary data) show that in scientific literature, cooperative values’ core is described as one that includes the values of democracy, self-help, solidarity, self-responsibility, voluntariness, equality and justice. Some of these values were also mentioned in the results of the empirical survey, whereas the cooperative managers tended to list general values such as reliability, sustainability and fairness, as typical for cooperatives. However, it can be shown that the traditional values still have significant and implicit influence on the legal form of registered cooperatives, and that the previously defined influencing factors have a strong effect on the relevant central values. Although differences could be found between the perception and implementation of cooperative values, a conscious and purposeful communication strategy can have a decisive influence here. The hidden functions and potentials of cooperative values are undisputed in practice, such as the functions of identity and foundation of trust, or discrimination against other types. In addition, the survey shows that in the minds of the managers, members and workers, the cooperative values have social and economic potentials as well as potentials for the marketing of the cooperatives. In summary, it can be said, that the cooperative values are a unique instrument for the cooperatives to promote the legal from of registered cooperatives. It is therefore important to recognize and exploit these potentials to gain a sustainable and successful future not just for the cooperative sector, but also for the whole German society.

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    Authors: Grosser, Gary;

    Die physiologische Rolle des humanen SOAT (SLC10A6), welcher sulfatierte Steroidhormone wie DHEAS, E1S und PREGS transportiert und im Hoden stark exprimiert wird, ist derzeit noch unklar. Zur Aufklärung ist daher die Generierung einer Knockout-Maus angedacht, weshalb der Soat der Maus (mSoat) kloniert und funktionell charakterisiert wurde, um eine Übertragbarkeit der erhaltenen Ergebnisse auf den Mensch zu gewährleisten. Die Resultate der quantitativen RT-PCR zeigten eine sehr hohe mSoat-Expression in der Lunge und eine hohe Expression in Hoden und Haut. Immunhistochemische Untersuchungen führten zu einer spezifischen Anfärbung der Bronchialepithelzellen in der Lunge, der pachytänen primären Spermatozyten im Hoden, der Epidermis der Haut und dem Urothel der Blase. Aufnahmeversuche an stabil transfizierten mSoat-HEK293-Zellen zeigten dasselbe Substratspekt-rum des humanen SOAT; die Bestimmung der Michaelis-Menten Kinetiken ließ jedoch eine deutliche Präferenz des mSoat zum PREGS als Substrat erkennen. Zusammengefasst kann der Soat der Maus, trotz Unterschieden in der Genexpression und den Transportaffinitäten, als homologer Transporter des humanen SOAT angesehen werden. Durch eine RACE-PCR wurde die Soat-Sequenz vom Schwein bestimmt (susSoat). Ein Aminosäurevergleich weist eine höhere Sequenzidentität des humanen SOAT zum susSoat (82,2 %) als zum mSoat (71 %) auf. Durch quantitative RT-PCR konnte eine 465-fache Erhöhung der susSoat-Expression im Hoden eines 250 Tage alten geschlechtsreifen Schweins gegenüber dem Hoden eines präpubertären 50 Tage alten Schweins festgestellt werden. In Verbindung mit der dargestellten Proteinexpression in pachytänen primären Spermatozyten bei der Maus spricht dies für eine Rolle von SOAT im Hoden ab der Pubertät. Zwei weitere wichtige Mitglieder der SLC10-Famile, zu der auch SOAT zählt, weisen eine wichtige Rolle in der Aufrechterhaltung des enterohepatischen Kreislauf der Gallensäuren zwischen Leber und Dünndarm auf, der ASBT und der NTCP. Trotz der hohen phylogenetischen Verwandtschaft zum SOAT zeigen sich deutliche Unterschiede in der Substratspezifität. Während NTCP sowohl sulfatierte Steroidhormone als auch Gallensäuren und glukuronidiertes Estron transportiert, erkennt ASBT nur Gallensäuren als Substrat, SOAT dagegen nur sulfatierte Steroidhormone. Erstmals konnte jedoch ein Substrat für alle drei Transporter entdeckt werden, das Taurolithocholat (TLC); demnach müssen bei der Substraterkennung die Bindungsstellen Gemeinsamkeiten aufweisen. Sowohl DHEAS als auch TLC wurden vom SOAT als Substrat erkannt; eine Erklärung hierfür wäre, dass bei einer Überlagerung der beiden Substrate die räumlichen Strukturen der Sulfat- bzw. Sulfongruppe annähernd passend übereinander gelegt werden können. Lithocholat, unkonjugierte Steroide und glukuronidiertes Estradiol wurden von keinem der drei Transporter aufgenommen. Zur Generierung eines SOAT-Pharmakophormodells wurden mehr als 100 Substanzen auf ihre Inhibition der DHEAS-Aufnahme in SOAT-HEK293-Zellen überprüft. Die 3D-QSAR SO-AT-Pharmakophore, berechnet durch den Catalyst Algorithmus, besteht aus fünf charakteristischen Bereichen. Taurolithocholat-3-sulfat, ein potenter Inhibitor des SOAT-Transports, erfüllt alle fünf dieser Kriterien: a) drei hydrophobe Bereiche, eine am A-Ring und zwei an den Methylgruppen an Position 18 und 21 des Gallensäuregerüsts; b) die Sulfatgruppe an Position 3 und die Sulfongruppe des Taurins fungieren als Wasserstoffbrückenakzeptoren. Zu den bereits existierenden Pharmakophormodellen des ASBT und NTCP konnten so Gemeinsamkeiten, aber auch spezifische Unterschiede festgestellt werden. Ingesamt achtzehn Substanzen, darunter Testosteron und Progesteron, führten zu einer konzentrationsabhängigen Stimulierung des SOAT-Transports von DHEAS. Eine physiologische Rolle der Stimulation ist möglich, da z.B. reichlich Testosteron im Hoden produziert wird und eine hohe Expression von SOAT im Hoden demonstriert wurde. So könnte mit Beginn der Pubertät eine Stimulation der DHEAS-Aufnahme durch Testosteron zu einer erhöhten Bereitstellung von DHEAS in der Zelle führen. Durch eine erhöhte Synthese von Testosteron aus DHEAS könnte auf diese Weise ein stimulierender Kreislauf entstehen. The physiological role of the human SOAT (SLC10A6), which is highly expressed in testis and transports sulfoconjugated steroid hormones is not well understood yet. Therefore, a knockout mouse model was considered that may elucidate the biological significance of this process for reproduction and other hormone dependent processes. However, a prerequisite for this purpose is the cloning of Soat from the mouse (mSoat) and its thorough expression analysis and functional characterization in order to assess the transferability of the results to the situation in humans. Quantitative mRNA expression analysis for mSoat revealed very high expression in lung and further high expression in testis and skin. Immunohistochemical studies showed expression of the mSoat protein in bronchial epithelial cells of the lung, in pachytene primary spermatocytes within the seminiferous tubules of the testis, in the epi-dermis of the skin as well as in the urinary epithelium of the bladder. Stably transfected mSoat-HEK293 cells revealed sodium-dependent transport for the same substrates as the human SOAT, but determination of Michaelis-Menten kinetics demonstrated a preference to PREGS as substrate for mSoat. In conclusion, some differences between SOAT and mSoat exist in the quantitative gene expression in endocrine and non-endocrine tissues as well as in the transport kinetics for steroid sulfates, but in general mSoat can be regarded as homo-logous carrier for SOAT. Additionally, the Soat mRNA sequence of the pig (susSoat) was determined via RACE-PCR. A comparison of the amino acid sequences showed a higher identity of human SOAT to susSoat (82.2%) than to mSoat (71%). Quantitative mRNA expression analysis revealed a 465-fold increase of susSoat in the testis of a 250 days old sexually mature boar compared to a 50 days old preadolescent male pig. Associated with the demonstrated mSoat protein expression in pachytene primary spermatocytes a physiological role after puberty can be assumed. Two further members of the SLC10 family, the NTCP and the ASBT, are important factors for the maintenance of the enterohepatic circulation between the liver and the gut. In spite of a high phylogenetic relationship to SOAT, distinct differences exist in the substrate specifity. While NTCP transports sulfoconjugated steroid hormones, bile acids and Estron-3beta-D-glucuronide, ASBT shows uptake only for bile acids, and SOAT only for sulfated steroids. For the first time, a substrate was discovered for all three transporters: the Taurolithocholic acid (TLC). Therefore, similarities in the substrate recognition of the binding sites between all three transporters have to exist. For SOAT, a nearly identical steric overlay of the sulfate group of DHEAS and the sulfone group of TLC could explain the substrate recognition of both. Lithocholic acid, unconjugated steroids and Estradiol-17betaD-glucuronide were not trans-ported by any of these three carriers. For the generation of a pharmacophore model more than 100 compounds were screened for inhibition of DHEAS transport by SOAT-HEK293 cells. The 3D-QSAR SOAT pharmacophore calculated by the CATALYST algorithm consists of five characteristic features. The potent SOAT inhibitor taurolithocholic acid 3-sulfate (TLCS) mapped all of them: a) three hydropho-bic sites, one matches the A-Ring and two the methyl groups at positions 18 and 21 of TLCS; b) the sulfate group at position 3 and the sulfonyl group of the taurine residue act as hydro-gen bond acceptors. Comparison with the hitherto existing human ASBT, rabbit Asbt (cAsbt), and NTCP pharmacophore models revealed similarities, but also specific differences. Alltogether 18 compounds, including testosterone and progesterone, caused a concentration dependent stimulation of DHEAS uptake. A physiological role of an enhanced uptake may be possible. For example, production of testosterone is abundant in testis, where SOAT is highly expressed. So at the beginning of the puberty a stimulation of the DHEAS uptake by testos-terone could lead to an elevated supply of DHEAS into the cells. The resulting increase of testosterone synthesis out of DHEAS may lead to a stimulating loop.

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    Authors: Gindele, Nicola;

    Der kontinuierlich voranschreitende Strukturwandel in der Landwirtschaft und deren vor- und nachgelagerten Bereichen ist Ausgangspunkt der vorliegenden kumulativen Dissertation. Im ersten Teil der Dissertation werden die Herausforderungen, mit denen sich die Landwirtschaft aufgrund des strukturellen als auch des demografischen Wandels auseinandersetzen muss, thematisiert. Hierbei steht der Wandel des Unternehmertums in der Landwirtschaft im Zentrum. Es wird analysiert, inwiefern ein Wandel vorliegt und welche Konsequenzen sich hieraus für Leiter landwirtschaftlicher Betriebe ergeben. In Bezug auf den demografischen Wandel der Bevölkerung werden die Auswirkungen auf die Verfügbarkeit von qualifizierten landwirtschaftlichen Arbeitskräften beurteilt. Im Rahmen der Untersuchungen zeigt sich aufgrund der veränderten Rahmenbedingungen, unter anderem bedingt durch den fortschreitenden Strukturwandel sowie der zunehmend liberalisierten Agrarmärkte, eine starke Abhängigkeit zwischen dem betrieblichen Erfolg und den Fähigkeiten eines Landwirtes, unternehmerisch zu handeln. Parallel verändert sich im Zuge des betrieblichen Wachstums und des technischen Fortschritts das Aufgabengebiet der Betriebsleiter. Organisatorische sowie leitende Aufgaben gewinnen an Bedeutung, während praktische, ausführende Aufgaben in relativem Umfang abnehmen. Im Zuge des betrieblichen Wachstums erhöhen sich nicht nur die Anforderungen an die Betriebsleiter, sondern es steigen durch die zunehmende Technisierung und Spezialisierung der Betriebe auch die Anforderungen an die Qualifikation der Fremdarbeitskräfte. Es zeigt sich, dass besonders in Bezug auf die fachlichen Qualifikationen von Fremdarbeitskräften betriebsindividuelle und regional typische Unterschiede bestehen. Bei der Suche nach Fremdarbeitskräften kommt es insbesondere bei der Rekrutierung von Fachkräften schon heute zu Problemen, während Arbeitskräfte für einfache Hilfstätigkeiten leichter zu finden sind. Vor dem Hintergrund eines sich abzeichnenden Fachkräftemangels müssen sich die Betriebsleiter intensiver mit ihrem eigenen Führungsstil und Instrumenten des Personalmanagements, wie beispielsweise immateriellen Anreizsystemen, auseinandersetzen, um ihren Mitarbeitern ein attraktives und angenehmes, auf längere Dauer angelegtes Arbeitsumfeld zu bieten. Im zweiten Teil der Dissertation werden die Herausforderungen, die sich aus dem Strukturwandel in der Landwirtschaft für die ländlichen Genossenschaften ergeben, untersucht. Diese sind bewährte Partner der Landwirtschaft sowohl bezüglich der Bereitstellung von Betriebsmitteln als auch bei der Bündelung und Vermarktung von landwirtschaftlichen Erzeugnissen und einer damit verbundenen Verbesserung der Marktposition von Landwirten. Am Beispiel von Bezugs- und Absatzgenossenschaften sowie Obst- und Winzergenossenschaften wird das Mitgliedermanagement, insbesondere die Mitgliederbindung, betrachtet, da es in den vergangenen Jahren zu einem deutlichen Rückgang der Mitgliederanzahl in betreffenden Genossenschaften gekommen ist. Zudem werden Strategien zur Verbesserung der Marktposition der ländlichen Genossenschaften selbst aufgezeigt. Die ländlichen Genossenschaften müssen, um den kontinuierlich sinkenden Mitgliederzahlen entgegenzuwirken, ein ganzheitlich durchdachtes Customer Relationship Management verfolgen. Eine zentrale Rolle kommt hierbei der Kommunikation mit den Mitgliedern zu. Eine lückenlose und kontinuierliche Kommunikation mit den Mitgliedern verbessert den Informations- und Kenntnisstand, regt die Mitglieder stärker zur Beteiligung im Rahmen der Selbstverwaltung innerhalb der Genossenschaft an und festigt insgesamt die emotionale Bindung zu den Genossenschaften. Mittels vertraglicher Vereinbarungen, etwa in Form von Anbau- und Abnahmeverträgen zwischen Mitgliedern und ihrer Genossenschaft, können die Zusammenarbeit intensiviert, die Produktqualität optimiert und die Mitgliederbindung positiv beeinflusst werden. Vor dem Hintergrund wachsender landwirtschaftlicher Betriebe und den damit verbundenen steigenden Anforderungen an die Qualifikationen der landwirtschaftlichen Betriebsleiter stellt der Ausbau der bestehenden Dienstleistungsangebote einen weiteren möglichen Anknüpfungspunkt zur Verbesserung des Mitgliederverhältnisses dar. Eine Erweiterung der Dienstleistungsangebote ist besonders in Bezug auf Beratungsangebote in den Bereichen Betriebswirtschaft, Unternehmensführung und Produktionstechnik sinnvoll. Zur Sicherung der Marktposition können sich die Genossenschaften durch die Strategie der Kostenführerschaft, der Differenzierung oder der Nische an die sich wandelnden Rahmenbedingungen anpassen und im Wettbewerb durchsetzen. In der Praxis findet eine kombinierte Umsetzung dieser Strategien statt. Eine weitere verbreitete Strategie zur Verbesserung der Marktposition stellt die Fusion dar. Am Beispiel des Verlaufs von Fusionen von Obstgenossenschaften in Südtirol zeigt sich, dass die intensive Einbindung der Mitglieder in den Fusionsprozess entscheidend für den Erfolg ist. Der Strukturwandel der deutschen Landwirtschaft bringt somit nicht nur Konsequenzen für den Landwirt als Unternehmer mit sich. Auch die ländlichen Genossenschaften müssen mittels der jeweiligen, spezifisch auf die Genossenschaft abgestimmten Anpassungsstrategie auf den Wandel der landwirtschaftlichen Betriebsstrukturen reagieren. Erfolgsentscheidend in Bezug auf die Führung einer Genossenschaft als auch eines landwirtschaftlichen Betriebes ist hierbei nicht in erster Linie die Unternehmensgröße. Der Unternehmenserfolg hängt vielmehr vom einzelnen Betriebsleiter bzw. Geschäftsführer ab, der in der Lage sein muss, in einem sich dynamisch verändernden Umfeld neue Potenziale und Geschäftschancen zu erkennen und Innovationen umzusetzen, um sein Unternehmen optimal innerhalb des Wettbewerbs auszurichten. The starting point for this cumulative thesis is the continuously advancing structural shift in agriculture and its upstream and downstream sectors. The first section of the thesis discusses the challenges faced by agriculture as a result of structural and demographic change. The thesis focuses on the shift in entrepreneurship in agriculture. It analyses to what extent there is a shift and the consequences that it has for the managers of agricultural businesses. Its impact on the availability of qualified agricultural workers is assessed in relation to the demographic change in the population. The studies reveal a strong dependence between business success and the ability of a farmer to act in an entrepreneurial manner, among other things caused by advancing structural change and increasingly liberalised agricultural markets. At the same time the farm managers remit is changing in line with economic growth and technical advances. Organisational and managerial tasks are growing in importance, while practical, hand-on tasks are relatively declining. The demands on farm managers increase as farms grow, greater technology is used and farms tend to specialise, and the requirements governing the qualification of permanently employed external workers also become stricter. It becomes clear that there are differences specific to particular regions and between individual farms when it comes to the professional qualifications of workers. In terms of the search for workers, there are particular problems today relating to the recruitment of specialist employees, while workers for simple auxiliary tasks are easier to find. Against the background of an emerging skills shortage, farm managers are called upon to analyse more closely their own management style and personnel management tools, such as non-material incentive systems, to offer their employees an attractive and pleasant long-term working environment. The second part of the thesis examines the challenges for rural cooperatives emanating from the structural change in agriculture. Cooperatives are the proven partners of agriculture, both in terms of the provision of equipment and the concentration and marketing of agricultural products, as well as the related improved market positioning of farmers. The thesis examines member management, in particular member retention, using the example of purchasing and sales cooperatives, as well as fruit and wine cooperatives, as there has been a sharp decrease in the number of members of the affected cooperatives in recent years. Strategies to improve the market position of rural cooperatives are also outlined. The rural cooperatives need to adopt an end-to-end well thought-out customer relationship management approach to counteract steadily falling numbers of members. Communication with members plays a key role in this. End-to-end and continuous communication with members improves the exchange of information and knowledge, encourages members to participate to a greater extent in the self-government of the cooperative and strengthens the overall emotional ties to cooperatives. Cooperation can be intensified, product quality improved and member retention positively influenced by means of contractual agreements, possibly in the form of cultivation and sales contracts between members and their cooperative. Against the background of growing farms and the related rising demands on the qualifications of farm managers, expanding the existing services offered provides another possible starting point for improving relationships with members. Expanding the services offered by the farm makes sense particularly in relation to advisory services in business administration, business management and production technology. To secure their market position, cooperatives can adapt to changing market conditions and gain a competitive edge by adopting a strategy of cost leadership, differentiation or niche marketing. The combined implementation of these strategies often happens in practice. Mergers represent another common strategy for improving market position. The history of mergers of fruit cooperatives in South Tyrol shows that the intensive involvement of members in the merger process is vital for its success. Structural change in German agriculture therefore not only has consequences for the farmer as an entrepreneur. Rural cooperatives also need to respond to changes in agricultural business structures by adopting adaptation strategies specifically matched to the particular cooperative. The size of the company is not decisive when it comes tor the success of managing a cooperative or a farm. The success of the business depends much more on the individual farm manager or director, who needs to be able to recognise new potential and business opportunities in a dynamically changing environment and implement innovations to ideally position the business within the competitive market.

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